从病理医师的角度看肿瘤惰性病变和医学干预
2021/5/27 14:55:28 医学与哲学
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张祥宏.从病理医师的角度看肿瘤惰性病变和医学干预[J].医学与哲学，2021, 42(8)：2-8.
作者简介：张祥宏(1957-)，男，博士，主任医师，教授，研究方向：肿瘤病因、肿瘤病理。
E-mail：zhangxianghong2008@163.com
①河北医科大学第二医院病理科 河北石家庄 050017
摘要：惰性病变与医学干预问题涉及生物医学、公共卫生和社会经济诸多方面，是近年来颇受关注的研究领域。从一个病理医生的角度，探讨了肿瘤性惰性病变的概念和临床意义，介绍了上皮来源惰性病变的定义和应用。从惰性和进展、局部和整体及社会环境对惰性病变的生物学性质影响进行了探讨。介绍了癌症筛查及临床实践中惰性病变的过度诊断和过度治疗的现状并分析了可能原因。建议客观全面认识惰性病变的生物学性质，结合我国国情，密切随诊随访和相关研究工作，创建精准恰当的惰性病变医学干预体系。
关键词：癌，惰性病变，上皮来源惰性病变，医学干预，癌症筛查，癌前病变
惰性病变不是严格的疾病诊断术语，而是一类进展缓慢、对机体影响较小的病变的统称。医学干预是一个比较宽泛的概念，凡介入疾病的发生、发展、筛查、诊断、治疗、康复、护理以及心理方面的医学行为均属于医学干预的范畴。医学干预是医学实践的核心元素，在精准医学环境下，如何做到权衡利弊得失，实施恰如其分的个体化医学干预是医学界的追求。
临床实践中过度医学干预主要包括过度检查、过度诊断和过度治疗。发生过度诊断的原因包括过度检测(over detection)和过度定义(over definition)两个方面，"
一是诊断出了不该诊断的疾病，简单地说就是某种疾病在一个人的一生中既不会引起症状，也不会导致死亡，而医生通过敏感的方法将其检测出来，并做出了诊断；
二是将对机体危害性比较小的疾病诊断为危害性比较大的疾病，如将低级别、进展慢的肿瘤诊断为高级别侵袭性的肿瘤。
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而过度检查和过度治疗则是对临床诊断、治疗无益的非必需或必要性的检查和治疗。
本文从病理医生的角度探讨肿瘤领域惰性病变(以下简称“惰性病变”)及其医学干预相关问题。
1 惰性病变的概念和意义
惰性病变(indolent lesion)没有严格的定义，一般是指临床进展比较缓慢或没有进展，对机体危害不大的病变。从医学角度看，特别是病理学角度看，并没有“惰性病变”的定义和诊断标准。目前，病理诊断中使用“惰性”诊断或分类的疾病似乎只有惰性淋巴瘤。惰性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤一个独特的具有挑战性的亚型，包括滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤等。惰性淋巴瘤生长缓慢，临床上虽然无法彻底治愈，但确实可以获得很好的治疗效果，且治疗间隔期长[1-2]。除此之外，发生于年轻女性的某些恶性腹膜间皮瘤，往往表现出比一般恶性间皮瘤更惰性的过程，有时在文献中也被描述为惰性。惰性病变的理念更多是来源于“上皮来源的惰性病变”(又称“上皮源性惰性病变”，indolent lesion of epithelial origin,IDLE)[3]。
癌症是异质性很大的一类疾病的统称，有的癌症生物学行为惰性，进展缓慢，对身体危害不大；有的癌症生物学行为恶性程度高，进展迅速，可危及生命。鉴于癌症筛查及诊断中可能存在的过度医学干预问题，2012年3月8日~9日美国国家癌症研究所组织了多学科专家进行了专题讨论，专家一致认为随着越来越敏感的成像技术的应用，越来越多进展缓慢、对机体影响不大或没有明显伤害的病变被发现并被戴上“癌症”的帽子，确实存在癌症过度诊断问题，而且还比较普遍。因此，专家一致同意并提出应改变 “癌症”这个诊断术语的使用习惯，以生物学行为和对机体危害的程度作为“癌症”术语使用的基础。会议最重要的成果是提出了IDLE的概念，将那些目前被称作癌及癌前病变，但如果不治疗也不太可能造成伤害的病变称作IDLE。会议支持在适当的时机，依据临床数据或伴随诊断结果，将低风险癌及癌前病变纳入IDLE的范畴，用新的诊断术语取代“癌症”一词。同时提出建立IDLE观察登记系统，通过降低无明显临床意义的病变的检出来减少过度诊断问题[4-5]。
IDLE概念的提出对上皮来源肿瘤和前驱病变的精准诊断和恰当治疗具有重要意义。众所周知，诊断术语在很大程度上影响医学干预方法的选择。将恶性肿瘤发展风险较低的癌前病变或转移风险很低的癌，都笼统称作癌，必然会出现过度诊断及相继的过度治疗问题。为减少过度使用癌症一词所产生的危害，应充分认识和分析目前称为癌症的各种肿瘤的生物学行为和结局，据此重新定义癌症，酌情使用IDLE等术语，依据新定义在临床、病理和患者间进行沟通。以最大限度地造福于患者个人和普通大众为前提，相应地调整癌症筛查和治疗的方法[4]。
值得注意的是，IDLE的基本定义范围主要包括生物学行为惰性的癌和癌前病变，并不包括其他具有癌变潜能的上皮来源的良性肿瘤(各种类型的腺瘤)和交界性病变。广义地讲，这些肿瘤也属于IDLE。此外，从肿瘤病理学角度来看，来源于间叶组织进展缓慢或没有进展、对机体没有明显危害或危害很小的良性和部分中间型的软组织肿瘤也应列入惰性病变的范畴。
2 IDLE、癌症筛查和过度医学干预
迄今为止，有关对惰性病变的理解和认识基本上集中于与肿瘤预防、癌症筛查项目相关的生物学行为惰性的癌和癌前病变方面。癌症预防的目标是减少、逆转或消除癌症发生和死亡的风险。癌症预防分为三个层次，一级(初级)预防是直接避免或减少接触已知的致癌因素。预防方法包括改变具有患癌风险的生活方式(预防措施包括运动、戒烟、避免接触致癌物和营养补充等)和具有长期有效防癌作用的保护性疗法(如疫苗接种)。二级预防旨在停滞、抑制或逆转癌变作用。预防方法通常涉及早期发现、治疗或切除癌前病变。而三级预防则在诊断癌症后开始，旨在提高生活质量和生存能力。癌症筛查是癌症预防和早期发现的重要手段，是二级和三级预防的基础和前提。
2.1 癌症筛查和IDLE问题的提出
癌症筛查的理论基础是基于这样一个假设，即癌症的发生发展遵循一个有序和逐渐进展的过程，从正常到发生异型增生再进展为癌[4,6-7]。癌症筛查项目利弊得失取决于下列因素：
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一是拟筛查肿瘤类型(惰性还是侵袭性)；
二是拟筛查肿瘤在人群患病率(应当是比较常见的疾病)；
三是筛查出的肿瘤及早期病变有没有可用的有效治疗方法；
四是在肿瘤早期发现后是否具有恰当干预避免过度治疗的能力。
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最理想的情况是筛查的肿瘤发展缓慢，但如果不及时检出，并进行妥当处理，很可能会发生进展。此种情况下，通过筛查早期发现肿瘤病变利大于弊，患者及社会均可获益，例如，通过宫颈癌筛查发现并切除宫颈上皮内病变可减少宫颈癌的发病率；又如，通过结肠镜检查发现并完全切除结肠癌癌前病变(腺瘤及锯齿状息肉等)可减少结肠癌的发病率。但对个别迅速发展或早期播散的肿瘤，筛查不会有多大获益。对极具侵袭性的肿瘤，如BRCA1基因突变乳腺癌高危患者，积极的预防措施(如预防性手术)可挽救患者生命，应予优先考虑。如果检测到的疾病是惰性病变(如Gleason评分为3+3的前列腺癌)，筛查没有多大益处，反而有可能因为诊断为癌而发生过度治疗，这样的筛查项目总体上是弊大于利。
在癌症的筛查领域，筛查方法检测早期癌症是其优势所在。研究表明，甲状腺癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌筛查往往可以检出很多亚临床性的癌症病变，易于出现过度诊断、过度治疗问题。甲状腺和前列腺筛查发现的临床隐匿的甲状腺微小乳头状癌和分化良好的前列腺癌均为惰性癌症。有研究表明，约1/3没有甲状腺疾病病史的尸检病例可发现甲状腺乳头状癌，而高达50%~60%的60岁以上男性尸检病例可见隐匿性前列腺癌的存在[8-9]。由于超声诊断成像技术和超声引导下细针抽吸活检的快速发展，惰性的甲状腺乳头状癌(<2cm)被大量检出。近几十年来，世界各国甲状腺癌的发病率均显著增加，但同期总体的甲状腺癌的死亡率变化不大，表明甲状腺癌筛查项目存在明显的过度诊断和相应的过度治疗问题。与之相似，通过反复前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)检测和10针~13针前列腺活检，常可以检出小的低级别前列腺癌，这种癌的生物学行为相对惰性，如果只进行监测或仅在出现进展表现时才给予治疗，患者的5年和10年疾病特异性生存率均超过97%。因此，此类前列腺癌是最有可能被过度诊断和过度治疗的肿瘤。此外，研究表明以乳腺X线筛查+穿刺活检检出的浸润性乳腺癌中惰性类型占比较高，根据其分子特征，其中30%的为低风险或超低风险类型。特别值得关注的是，近年来随着影像技术的快速发展，肺癌的低剂量螺旋CT(low-dose computed tomography,LDCT)筛查广泛推广，使肺癌的检出率明显增加。LDCT 对肺癌的过度诊断概率可达18.5%~49.0%[8-9]。
除上述内脏器官的惰性癌症外，有关皮肤癌的筛查和精准处置是近年来学术界关注的热点领域。皮肤癌主要包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤三种。基底细胞癌和鳞状细胞癌是皮肤癌的主要类型，其特点是发生率高，占皮肤癌绝大多数，但很少导致死亡。黑色素瘤在皮肤癌中的占比很低，但其恶性程度高，易于发生淋巴道和血行转移，致死率明显高于前两者。基底细胞癌是中老年人最常见的皮肤癌，是癌症中的特例，虽然被称作癌症，但其生物学行为惰性，进展缓慢，属于低风险肿瘤，局部组织破坏是其主要的表现，转移极其罕见，如果保证切缘阴性，局部切除后一般不会复发。但由于被称作“癌”，导致患者过度关注，医生给予过度治疗，过度随访的情况时有发生[10-11]。鳞状细胞癌是来源于鳞状上皮的恶性肿瘤，根据其发生部位不同其对患者的影响不同，发生于内脏器官、宫颈等部位的鳞状细胞癌对机体影响极大，多为高风险恶性肿瘤。发生在皮肤的鳞状细胞癌如果没有得到及时处理可发生复发，但转移风险比较低，约为 4%，多数病例以导致明显局部破坏为主，很少引起患者死亡。皮肤鳞状细胞癌的治疗一般首选手术，特别是对有潜在复发和转移可能的高危型患者。低危型患者若不能或不愿手术，也可选择非手术治疗。但在实际治疗层面，也往往存在过度治疗的倾向，一是对一些预期寿命有限的患者采取与健康个体相同的侵袭性手术治疗，二是增加不必要的术后放、化疗等[12-13]。近年来，黑色素瘤的发生率在世界范围内均有增加趋势。晚期黑色素瘤恶性程度高，治疗效果差，但早期阶段治疗效果良好。因而，其早期发现、早期诊断和筛查受到广泛关注，早期黑色素瘤，特别是Ⅰ期黑色素瘤的诊断比例也随之明显增加。皮肤癌筛查计划实施后，黑色素瘤的诊断频率确有明显增加，相应的肿瘤手术切除治疗也明显增加，但同期恶性黑色素瘤总的死亡率并没有相应降低，提示在临床实践中存在过度诊断和过度治疗问题，将一些惰性的良性或交界性黑色素细胞病变诊断成了黑色素瘤。过度诊断在给患者带来强烈的心理压力的同时，也严重影响患者对未来的生活选择，而过度治疗的副作用更给患者带来身体上的伤害。黑色素瘤的过度诊断、过度治疗问题是肿瘤界高度关注的问题之一[14-17]。
病理教科书对癌前病变定义是指具有癌变潜在可能性的病变，这些病变长期存在并经演变，有可能转变为癌，如各类异型增生、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、口腔黏膜白斑等。这是一个相对广义的定义。而狭义的癌前病变是指浸润前病变，是病理学家用于描述病变形态学的名称，是指上皮内出现细胞形态分化异常和组织结构异型性的病变，其特点是以后可能会在不同程度上发展成侵袭性癌，病变与相应的癌发生率增高有关，当其进展到癌时，所发生的癌产生于此癌前病变的细胞，且癌前病变不同于其发生的正常组织。癌前病变与相应的癌在分子和表型特征上有部分相似，但又有明显区别，关键一点是癌前病变必须有一种方法(如组织学形态、免疫表型或分子特征等)可以诊断。文献中有关癌前病变的术语很多,precancerous lesion是癌前病变的通用名词，其他相关表述术语还包括不(非)典型增生(atypical hyperplasia)、异型增生(dysplasia)、原位癌(carcinoma in situ)、上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia)、浸润前病变(preinvasive lesion)、癌前驱病变(cancer precursor)及恶性前病变(premalignant lesion,premalignancy)等。探讨或评价癌前病变问题时应当首先确定其准确含义，在肿瘤病因研究文献及防癌科普材料中多采用比较广义的概念，而在肿瘤筛查中多使用狭义概念[18]。
癌前病变的筛查是肿瘤防治的关键措施。筛查项目的理想目标是筛查方法敏感、切除筛查出的癌前病变所引起的不良反应或伤害很小，且能够明显降低浸润癌发病率。国内外大量的实践结果表明，现有各类癌症筛查项目中比较成功的是结直肠癌内镜筛查和宫颈癌细胞学筛查，虽然切除的癌前病变远比进展为结肠癌或宫颈癌者多，但通过结肠腺瘤及息肉和宫颈鳞状上皮内病变的切除确实有效降低了结直肠癌和宫颈癌的发生率。但对其他癌前病变的筛查似乎并没有获得预期的良好结果，如Barrett食管的筛查与处理问题，Barrett食管是一种化生性改变，本质上是食管远端鳞状上皮被柱状上皮替代。美国、德国等西方学者认为具有肠上皮化生特点的Barrett食管是一种癌前病变，是慢性胃食管反流的并发症，极易患食管腺癌。因此，通过筛查将Barrett食管患者纳入长期监测，甚至给予积极的、侵入性的治疗，如内镜消融。尽管这种做法仍在继续，但证据表明Barrett食管是一种典型的对反流环境的适应，绝大多数人都不会发展为食管腺癌或死于食管腺癌。常规筛查对有反流的个体进行检测并对其进行监测的策略缺乏必要的证据，应依据具体情况对高危对象进行精准监测[19]。造成对Barrett食管过度干预、过度治疗的核心问题是将其称之为癌前病变。此外，在乳腺癌筛查方面，导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)的大量检出则是乳腺癌筛查中出现的意外结果，如果不进行筛查，DCIS很少被诊断出来。尽管目前生物医学界对DCIS在未经治疗情况下的自然史尚不明了，但在临床实践中一旦诊断为DCIS，往往立即进行激进的局部治疗。尽管由于DCIS实施了大量的乳腺切除，但侵袭性癌症的发病率并没有同时下降，也形成过度干预、过度治疗的问题[20]。在皮肤癌前病变方面同样存在比较明显的过度干预问题，尽管没有证据表明非典型性痣会演变成黑色素瘤，但每年仍有成千上万的非典型性痣被切除。重新评估黑色素瘤恶性前病变(如发育不良的痣)，以确定其相应的癌变潜力并给予恰当命名，避免过度诊断、过度治疗在肿瘤界呼声甚高[4,21]。
无论对医务工作者而言，还是对普通老百姓来讲，“癌症”均是极具恐惧意义的名词。早期发现和早期治疗癌症可获得良好疗效的理念深入人心。失去早期发现机会的恐惧感催生了各种激进的活检策略。一旦有影像医生提出要对其发现的病变进行活检的建议，不管是非专科医生还是肿瘤专科医生都不敢否定。事实上，影像医生建议活检的病变中很多都是良性的或惰性的，没有必要全部进行活检，但现实的临床处理原则基本上是“宁可信其有，绝不信其无”，其结果是对大量的良性病变进行了活检，对成千上万的不去干预永远不会引起致命性损害的亚临床病变进行了不必要的治疗。不必要的过度诊断、过度治疗除造成不良反应外，患者和社会也付出了很多不必要的费用。针对这些问题，美国国家癌症研究所组织多学科专家进行专题讨论提出了IDLE概念。如果对一些惰性癌或癌前病变依据其生物学行为和结局给出恰当的命名，而不是笼统地将其称作癌或带有癌字的诊断名称，能够减少各种医学干预的紧迫性，能更加理性地处理这些特殊的病变，这是引入IDLE理念的关键。
2.2 我国癌症筛查和医学干预现状
我国肿瘤防治的重要指导思想是已故周恩来总理提出的早期发现、早期诊断和早期治疗的“三早”方针。20世纪60年代，食管癌高发区食管球囊拉网细胞学普查开创了我国肿瘤筛查的先例。近几十年来，随着影像技术、内镜技术、穿刺技术及分子生物学技术的进步，我国在早期食管癌和胃癌及其相应癌前病变内镜筛查、结直肠癌纤维内窥镜筛查、乳腺癌乳房X线筛查以及肺癌的低剂量螺旋CT筛查等方面取得了明显进步。很多筛查方法也已经纳入医保体检的范畴[22-23]。
客观地看，近年来我国在癌症筛查及早期病变的检出方面取得了显著成绩，总体上多数癌症筛查及早期病变检出项目过度医学干预的情况并不太明显。究其原因，"
一是我国基于人群的大规模筛查项目不多；
二是现有筛查项目多是在肿瘤高发区针对高危人群的诊断治疗相结合的工作；
三是现有筛查项目多是在危险度评估或流行病学调研基础上进行的，做到了有的放矢。
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从筛查成果上看，在宫颈鳞状细胞癌筛查方面，目标病变的病理诊断以比较客观的鳞状上皮内病变代替了上皮内瘤变及原位癌等传统术语，临床干预比较合理恰当。针对食管癌、胃癌高发区高风险人群的上消化道早期癌筛查与治疗项目筛查出的异型增生和早期癌均得到了有效治疗，阻止了其进展为浸润癌的可能性，取得了很好的社会效益。在结直肠癌筛查方面，虽然我们国家基于人群的大规模筛查项目不多，资料有限，但作为中老年人普通体检选择项目，大量病例资料也证实其有效阻断了结直肠腺瘤和息肉癌变途径。我国乳腺癌普查项目是以乳腺X线检查与乳腺超声相结合的筛查方法，由于超声技术的进步和乳腺影像报告和数据系统(breast imaging reporting and data system,BI-RADs)分级系统的引入，诊断的准确率明显提高，在我国农村妇女健康保健意识不强的情况下，检出了很多浸润癌病例，总体上利大于弊。
但不可否认的是，仍有部分筛查及早期病变检出项目存在不同程度的过度医学干预问题。肺癌的低剂量螺旋CT筛查是近年来颇受吹捧的项目，从实际效果看，确实查出了大量的早期病变，特别是8mm以下的磨玻璃结节的检出大大增加。对于此种病变，相关指南共识均建议进行观察[24-25]，但事实上能够坚持临床观察的病例比较少，绝大部分患者经历了范围不等的手术切除治疗。而病理科在早期病变的诊断方面也普遍存在不同程度的过度诊断问题，原位腺癌诊断明显增加，而非典型腺瘤样增生的诊断明显减少。手术切除确实避免了早期病变发展为癌的可能性，但肺癌的诊断及手术带来的身心诸方面的副作用难以弥补。与世界各地情况相似，有关生物学行为惰性的甲状腺乳头状癌，特别是微小癌过度治疗问题也是我国医学界难以回避的挑战[26-27]。目前，我国尚没有皮肤癌筛查项目，从非黑色素瘤皮肤癌的角度看，无论是皮肤基底细胞癌还是老年人的皮肤鳞状细胞癌在诊断上没有什么问题，但确实存在一定程度的过度治疗问题，在基层医院问题更为明显。从黑色素瘤的角度看，尽管近年来我国黑色素瘤发病率有一定上升趋势[16-17]，但总体上病例不多，很多病理医师对其认识不足，过度诊断和诊断不足的问题均有出现。
2.3 分子病理学对癌症及癌前病变和医学干预的影响
精准病理诊断是实现癌症精准医疗的前提。近年来，癌症的分子病理学检测发展和普及十分迅速。分子病理学检测在癌症诊断、鉴别诊断、精准治疗和预后预测方面具有不可替代的作用。各类肿瘤的分类分型有从基于形态学的分类分型向基于分子改变的分类分型转变的趋势。分子病理学的发展为癌症的精准医疗奠定了科学基础[28-29]。
从蛋白表达层面，免疫组化技术能够从蛋白表达水平上揭示肿瘤的组织学来源、增殖活性、基因或抑癌基因表达、治疗相关标志物或靶向分子及预后预测指标表达等情况，在肿瘤的诊断、鉴别诊断、肿瘤分型分层及肿瘤治疗指导方面发挥关键作用，已经整合为常规病理实践的一个不可或缺的组成部分。免疫组化方法增殖活性的鉴定、癌基因表达及抑癌基因突变蛋白(P16和P53等)表达水平的确定有助于IDLE的诊断和鉴别诊断，在反应性增生和异型增生、异型增生和浸润癌的鉴别诊断方面发挥重要作用。
从RNA、DNA层面讲，以聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)为基础的基因改变检测方法、原位杂交技术乃至二代测序均已在临床获得广泛应用。除单个基因检测外，整合肿瘤研究进展的多基因检测工具的开发及在肿瘤诊断治疗中的临床应用也取得不凡的进步，如用于乳腺癌的MammaPrint，肺癌的Therascreen，黑色素瘤的Cobas4800BRAFV600等已经在临床应用，体现了分子病理学进展对肿瘤诊断和临床治疗的指导和推进作用。但在癌症筛查和预防领域，此方面应用的报道尚比较少。可喜的是，有学者采用超低风险阈值70基因MammaPrint工具鉴别进展缓慢生长的惰性乳腺癌，独立的验证队列研究15年随访表明用这种方法确定的惰性乳腺癌患者乳腺癌特异性存活率达到100%，分子病理学方法有望成为惰性病变诊断和鉴别诊断的重要工具[7,30]。
2.4 IDLE术语应用的进步与担忧
2012年以后，有关以IDLE作为论文题目的文献不多[31-32]。尽管IDLE这个术语未被广泛采用，但其理念已经得到逐步普及，如宫颈癌癌前病变的诊断术语采用鳞状上皮内病变代替上皮内瘤变和宫颈原位癌；将胃肠道原来诊断为黏膜内癌的病变纳入高级别异型增生的范畴以及对Barrett 食管筛查问题的认识和肺原位腺癌诊断的规范等，均体现了以IDLE理念指导癌症相关病变命名的进步，为减少过度诊断、过度治疗奠定了科学基础。
尽管多数学者对IDLE的理念是赞同的，但也有学者对其使用表示担忧，“惰性”这个词或许不能很好地传达出一个基本理念，即所有IDLE病变是明显存在发展为侵袭性癌的风险的，如果不能充分认识这种风险，有可能导致患者治疗不足。癌症的前驱病变即异型增生是IDLE涵盖的主要病变。按照目前病理界普遍接受的定义，异型增生本身是肿瘤性病变，确实是具有发展为浸润癌的潜能，是一种具有潜在进展风险的病变。以乳腺DCIS为例，乳腺DCIS多为惰性病变，预后良好。但有研究表明，8%穿刺活检诊断的DCIS可以进展升级为浸润癌，这其中约一半来自在DCIS中更为惰性的低级别和中级别DCIS。其研究病例中腋窝淋巴结活检的阳性者很少，但在小于2cm的DCIS中有3%(218例中有7例)可见癌转移，这也是非常值得关注的问题[32]。再看分化良好的所谓惰性癌，如3+3的前列腺癌，其本身也有进展为生物学行为更恶性、进展更快的癌的可能性。此外，由于肿瘤的异质性和穿刺的局限性，以穿刺活检作为将某种肿瘤确定为惰性癌的依据也存在不确定性。应当充分认识到，一方面惰性病变一般进展缓慢，对机体危害不大，但另一方面惰性病变本身具有进展为癌或发生侵袭的风险!
此外，对惰性病变的过度诊断问题也有人提出不同观点。Yang等[33]根据监测、流行病学和最终结果数据，重新定义过度诊断和重新估计由筛查引起的乳腺癌过度诊断的比例。认为在目前的筛查实践中，乳房X线检查引起的过度诊断可能被高估。
2.5 惰性病变过度医学干预的可能原因
2.5.1 对癌症异质性的认识不足 异质性是很多疾病的重要特征，任何疾病都可有轻重缓急和个体化表现，例如，糖尿病既可缓慢持续也可迅速进展，类风湿关节炎、肝炎、冠状动脉疾病和炎症性肠病也可以有轻重缓急的不同表现。癌症本身就是具有明显个体化特点的一组病变的统称，异质性更为突出，同样是来源于某一器官组织的相同类型的癌症，有的如果不治疗是致命的，有的即便进行各种积极治疗也难以保全患者性命；而另有一些病例则为惰性病变，转移进展和死亡的可能性均极低。如果缺乏个体化思维，没有对癌症异质性的充分认识，就有可能发生过度医学干预问题。
2.5.2 诊断术语的误导作用 如上所述，疾病的诊断术语在很大程度上影响医生和患者的反应及对医学干预措施的选择。癌症及癌前病变就是此类问题的典型代表。当患者听到“癌”这个词时，大多数人认为他们得的是一种会不断进展、转移并导致死亡的疾病。许多临床医生也有相同的认知和理念。这是造成过度医学干预的基础。
然而，由于许多目前诊断为“癌症”的病变并没有持续进展和死亡潜能，因此，有必要综合癌症的生物学行为等指标，使用更为客观的新诊断术语来描述和命名这类称为“癌症”的异质性病变。
2.5.3 社会环境及文化因素作用 疾病的合理诊治受社会环境和文化因素的影响很大。科学的政策和法律保障、良好的社会环境及和谐的医疗环境是疾病精准、合理治疗的前提。但令人遗憾的是，在世界范围内这样的前提条件往往很难满足，如美国将Barrett食管列为癌前病变，纳入医疗保险覆盖内容，是过度医学干预的重要例证。而在我国，目前医患关系、社会舆论环境等使医学干预行为的决策和实施受到方方面面的影响，医务人员难以客观地专心思考疾病的诊治问题，在权衡医学干预措施的利弊得失时受到干扰因素太多，医生面对强大的法律纠纷的压力，在对一些惰性病变的处理上不得不采取宁左勿右的较激进的方式。
3 对肿瘤性“惰性病变”相关问题的一些初步思考
3.1 “惰性病变”的惰性和进展风险
一般情况下，惰性病变是指IDLE，这是惰性病变的狭义概念。广义地讲，除与筛查相关的上皮病变外，其他具有癌变潜能的上皮来源良性肿瘤(腺瘤)和交界性病变，也属于惰性上皮病变。此外，从肿瘤病理学角度看，来源于间叶组织生物学行为惰性的良性和部分中间型的软组织肿瘤也应列入惰性病变的范畴。应当特别指出的是，惰性病变是相对概念，是一种实事求是的精准诊断的理念，不是诊断术语。惰性病变理念的提出对防止肿瘤过度诊断具有非常重要的意义。
应当清楚认识到将某些病变称之为“惰性”的主要目的在于避免过度干预，但与此同时我们也不能忘记所有IDLE是明显存在发展为侵袭性癌风险的，如果不能充分认识这种风险，有可能导致患者治疗不足。癌症的前驱病变确实是具有发展为浸润癌潜能的，是一种具有潜在进展风险的病变。而分化良好的所谓惰性癌，也有进展为生物学行为更恶性、进展更快的癌的可能性。因此，在强调惰性上皮病变往往会被“过度诊断、过度处理”的同时，我们也应当清楚认识到这些病变的生物学行为往往类似于休眠的活火山，是需要给予高度关注的病变。过度诊断、过度处理固然不对，但也要防止过度强调其惰性而在医疗实践中产生误导作用。
3.2 “惰性病变”的局部性和影响因素的复杂性
肿瘤性惰性病变是机体某一器官组织局部的病变，是肿瘤发生发展过程中的一种特殊表现。目前，对惰性病变诊断是一种组织形态学诊断，本质上是其形态学表现的静态快照。充分认识其生物学行为和发生发展规律是准确诊断和恰当处理惰性病变的前提。对惰性病变的认识不能仅仅限于其形态学特征，应从个体整体角度认识局部病变，整合相关病理表现(发生部位、病变大小、分化程度)、临床信息(家族史、环境及行为因素、社会经济因素、流行病学特征等)、分子检测结果以及肿瘤微环境和免疫因素等做出综合评价，给出恰如其分的命名，为惰性病变的合理干预奠定基础。
3.3 “惰性病变”理念普及和随诊随访
学术界提出惰性病变命名的出发点是针对这类病变的特点做到精准诊断、精准治疗，最大限度让患者获益而避免因为过度干预造成心理和躯体上的损伤。惰性病变进展缓慢，生物学行为相对良好，对机体的危害比相应的非惰性病变小得多，因此，一是不必过度担忧，二是不应当给予过度干预，给患者减压，给临床医生减负，这是鉴别和认识惰性病变的关键所在。但不管是患者还是临床医生都应当明确认识到惰性病变从本质上是惰性的癌或癌前病变，具有进展潜能，绝对不能因为惰性病变的诊断而放松必要的警惕和临床处理。作为临床医生应当履行患者告知义务，给患者普及惰性病变相关知识，缓解患者压力。与此同时，提醒患者密切关注疾病情况，发现异常及时随诊。从患者，特别是接受非手术治疗或观察的患者角度而言，一定严格按照医嘱进行定期随诊。如果出现异常情况，如胃肠道癌前病变或腺瘤患者出现疼痛、呕吐、腹泻、出血等症状，乳腺DCIS患者肿块增大、腋窝淋巴结肿大或术后又有肿块出现；前列腺惰性癌患者治疗后又出现症状或监测指标异常；甲状腺微小乳头状癌患者治疗后又发现肿物或肿物增大；皮肤黑色素瘤相关前驱病变发生颜色改变(颜色不均匀消退或加重、颜色完全消退等)和病变扩大或对称性改变等，患者应及时随诊。从临床医生的角度看，应当提高对各种惰性病变的科学认识，避免过度诊断和过度治疗。与此同时，更应当加强探索和研究意识，密切观察、研究病变发展情况，归纳总结病变发展规律，为提升惰性病变的精准治疗水平奠定科学基础。
3.4 癌症的异质性与筛查目标的同一性
癌症在本质上就是一种基因病，其发生发展通常是基因变异导致的一系列复杂失控的细胞增殖过程，而细胞克隆的变异和选择又进一步导致癌症的异质性。癌症的异质性是其重要的生物学特征。癌症异质性简单地说就是同一种组织学类型的癌症其临床病理表现和生物学行为存在一定差异，不同患者患同一种癌症其临床病理表现和结局可有明显不同，同一个癌症病变不同区域间、原发灶和转移灶间形态特征、分子表型可有很大差异，这就是癌症的个体化特征。精准医疗的核心是个体化治疗，把握病变的个体化特征是精准医疗的基础。但从筛查的角度看，任何一个癌症筛查项目都是将其目标限定在一个或几个拟筛查病变的共有特征(同一性)上，同一性是其关键前提和基础，能够检测出具有共同特征的病变，达到目标精准就是成功。异质性是癌症筛查和治疗都必须面对的问题。应当充分认识到惰性是癌症异质性的一种表现，筛查出的具有同一性的病变也是具有异质性属性的。
3.5 癌症诊断术语的变化和分子检测的合理应用
如前所述，从肿瘤学角度看，除IDLE外，一些良性肿瘤或交界性肿瘤也属于惰性病变的范围。近年来，随着对肿瘤生物学行为认识与理解的深入，许多肿瘤的诊断术语命名发生了实质性变化，改变了传统命名体系非良即恶的固化模式，以肿瘤危险度评估作为诊断依据分层分级的标准，如胃肠道间质瘤等。临床特征、病理形态学表现、免疫表型和分子病理学检测结果等均是用于危险度评估的要素。
目前，分子病理学已经成为诊断病理学不可或缺的组成部分，除在疾病靶向治疗和免疫治疗的伴随诊断中发挥指导作用外，对很多疾病，特别是软组织肿瘤、胶质瘤等的精准诊断也有着极为重要的作用。但分子病理学检测项目，特别是二代测序，价格昂贵，动辄数千元，甚至上万元。因此，肿瘤的分子病理学检测必须在常规病理学诊断基础上依据诊断和治疗需求有的放矢地选择应用。
4 结语
肿瘤性惰性病变和合理医学干预问题是生物医学界面临的一个挑战。应当承认现代医学尚没有能力确定癌变在哪一阶段开始一定会向恶性发展,哪一阶段会稳定甚至消退自愈。所以,肿瘤的早期诊断,如通过普查诊断的亚临床癌症,一方面确实提供了彻底治愈癌症的机会;另一方面可能把一些终生都不会出现临床表现的亚临床病变诊断为癌症而进行不必要的治疗。因此,应当客观全面认识惰性病变的生物学性质，将惰性病变局部病变放在个体整体和内外环境的角度考虑，整合所有相关临床信息(家族史、环境及行为因素、社会经济因素、流行病学以及分子检测等)，结合我国国情，努力创建有的放矢、精准恰当的医学干预体系。加强科普宣传和行业规范，避免先入为主，既不“过度诊断、过度处理”，也防止被“惰性”的叫法误导，做到战略上藐视、战术上重视。
参考文献
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原文标题：“从病理医师的角度看肿瘤惰性病变和医学干预”，发表于《医学与哲学》杂志2021年第42卷8期，2页-8页。
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图文编辑：姜莹
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