也谈诺贝尔奖的得与失:从陈列平教授无缘2018年“诺贝尔生理学或医学奖”
2021/6/7 13:50:26 医学与哲学

    

     引用格式

     钟晓琳 王跃春. 也谈诺贝尔奖的得与失——从陈列平教授无缘2018年“诺贝尔生理学或医学奖”谈起[J].医学与哲学,2020,41(18):63-67.

     北京时间2018年10月1日,2018年“诺贝尔生理学或医学奖”正式揭晓,70岁的美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James P.Allison)以及76岁的日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)共享了这份殊荣,他们获奖的理由是发现了癌症的负性免疫调节治疗[1]。通过刺激和激活机体免疫系统攻击肿瘤细胞的固有能力,两位“诺贝尔奖”得主建立了一个全新的癌症治疗策略。

     1 争议

     2018年“诺贝尔生理学或医学奖”颁发给詹姆斯·艾利森和本庶佑,引发了诸多争议,其中之一就是在该领域做出同样杰出贡献的美国联合技术公司(United Technology Corporation,UTC)癌症研究讲席教授、耶鲁癌症中心免疫学部主任陈列平教授没有获奖。而在2014年,陈列平教授已经获得免疫学界顶级大奖——威廉·科利奖,同时获奖的3位科学家分别是:日本京都大学医学院本庶佑教授,美国哈佛大学医学院阿琳·夏普(Arlene Sharep)和戈登·费里曼(Gordon Freeman)教授,他们获奖理由是在发现细胞程序性死亡受体1(programmed cell death protein-1,PD-1)的受体途径中做出了杰出贡献[2]

     戈登·费里曼对自己的贡献没有得到认可感到失望,因为他和阿琳·夏普的发现是开发PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo的基础[3];而陈列平教授接受采访时表示:“有人认为我是因为在早期的那篇重要论文里得出细胞程序性死亡受体配体1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)是激活免疫系统的分子的结论而无缘‘诺贝尔奖’,实际上这种说法是个误解,其实我们那个实验没有错,对结果的解释和结论也是正确的……”[4]南开大学校长曹雪涛则表示:“陈列平教授在PD-L1的发现并应用于肿瘤免疫治疗的杰出贡献,得到了国际免疫学界和肿瘤学界的公认,Tak Mak教授因独立发现细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T-L ymphocyte A ntigen 4,CTLA-4)的免疫抑制作用,并率先发现小鼠T细胞受体等一系列重大基础性成果而享誉国际免疫学界。很惋惜他们未获得今年的‘诺贝尔奖’,但相信他们作为国际一流生物医学家,对人类健康所做出的实实在在的贡献,将永远载入生物医学发展史册。”[5]类似的评述还有很多,那么,究竟2018年的“诺贝尔生理学或医学奖”是否公平?首先回顾一下肿瘤免疫领域的发展概要。

     2 肿瘤免疫领域发展概要

     纵观历史,有许多关于肿瘤在感染后消失的报道,其实质是感染刺激了免疫系统从而导致对肿瘤免疫排斥。 但由于在许多肿瘤患者中实施感染性治疗的临床效果各不相同,故该疗法没有被医学界认可。直到Peter C Doherty 和Rolf M Zinkernagel因发现细胞的中介免疫保护特征而获得1996年的“诺贝尔生理学或医学奖”[6],免疫学领域的大部分资金开始被用于癌症研究,许多动物研究报告表明免疫系统对肿瘤生长有着深远的作用,然而,将这些发现转化为临床治疗几乎都失败了。

     1992年Chen等[7]的研究表明,B7分子与其在T细胞上的CTLA-4和CD28分子受体相互作用为T细胞活化提供了共刺激信号,可能有助于产生对表达病毒抗原的肿瘤的免疫。1994年,Walunas等[8]用抗CTLA-4单克隆抗体阻断CTLA-4与其天然配体的相互作用,发现CTLA-4是T细胞激活的负调控因子。1995年,詹姆斯·艾利森团队进一步证实CTLA-4对T细胞激活的负调控作用[9]。在其他研究团队利用这一新发现开展自身免疫病治疗时,詹姆斯·艾利森有了不一样的想法,他想到“负负得正”策略,即CTLA-4能抑制免疫细胞的活性,若抑制CTLA-4的活性就相当于激活了免疫细胞,便能杀死癌细胞。1996年,詹姆斯·艾利森团队在Science发表文章证实了这个策略的可行性[10]。1999年詹姆斯·艾利森与Medarex公司合作开发了一种抗CTLA-4的单克隆抗体MDX-010,即后来的Ipilimumab。2011年3月25日,美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准Bristol-Myers Squibb公司推出的Ipilimumab,用于治疗晚期黑色素瘤[11]。意识到免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的可行性,科学家们开始寻找其他可用的靶点,而在Ipilimumab开发中积累的经验为后来PD-1抑制剂的成功研发奠定了基础。

     PD-1基因在凋亡细胞中表达,被认为是细胞凋亡相关基因。本庶佑团队在1992年发现并克隆了PD-1基因[12]。1999年8月,本庶佑团队建立了PD-1基因敲除小鼠模型,证明PD-1作为免疫反应的负调节因子参与维持外周自我耐受[13]。2000年10月,戈登·费里曼与本庶佑及Clive Wood开展了合作,他们的研究证明了PD-1受体的配体是PD-L1,并阐明了PD-L1的免疫负调控功能及其用于肿瘤治疗的前景;该文章引用了陈列平团队1999年的论文,并在讨论中提出:目前尚不清楚陈列平团队报道的PD-L1/B7同源体1(B7 homolog 1,B7-H1)共刺激是否依赖于PD-1或是否可以被PD-L1的替代受体介导[14]。2001年4月,在戈登·费里曼、本庶佑和阿琳·夏普之间的进一步合作中,确定了PD-1的第二个配体PD-L2(CD273)[15]。2001年10月,本庶佑团队发现PD-1与CTLA-4类似,PD-1能抑制B细胞受体介导的信号传导[16]。2002年9月,本庶佑课题组和Nagahiro Minato课题组合作发表论文,指出PD-L1的表达可以作为潜在的免疫原性肿瘤逃逸宿主免疫反应的机制,而阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用可能为特异性肿瘤免疫治疗提供一种有效的策略[17]

     而早在1999年12月,陈列平团队发现了B7-H1既能共刺激T细胞增殖,又能刺激白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)的分泌或合成,并提出它可能参与细胞介导免疫反应的负调节[18]。2002年6月,陈列平团队首次证明B7-H1途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制,但他仍然认为B7-H1在体外促进了抗原特异性人T细胞克隆的凋亡,并且B7-H1的凋亡效应主要是由一个或多个受体介导的,而不是由PD-1介导的[19]。2003年10月,陈列平团队在小鼠模型中证明B7-H1阻断可作为一种提高T细胞免疫治疗效果的新方法,但尚不清楚抗B7-H1增强肿瘤免疫的效果是否完全归因于阻断了B7-H1和PD-1之间的相互作用[20]。2004年,本庶佑团队发表论文表明,与CTLA-4阻断剂相比,PD-1阻断剂治疗效果更好,且副作用更少,从而提出PD-1阻断可作为一种肿瘤治疗新方法[21]。2005年,陈列平团队报道,B7-H1的表达赋予肿瘤小鼠对治疗性抗CD137抗体的抗性,通过特异性单克隆抗体阻断B7-H1或PD-1可以逆转这种抗性并且极大地增强治疗功效,因而,选择性阻断B7-H1或PD-1可能是癌症免疫治疗的一个新方法[22]

     2005年,本庶佑团队与日本药企小野制药(Ono Pharmaceutical)和Medarex公司联合开发了针对临床应用的PD-1抑制剂Nivolumab[23]。2006年,Suzanne L Topalian和陈列平教授等开始了PD-1抑制剂Nivolumab的Ⅰ期临床试验,2010年Ⅰ期临床试验表明该药物在治疗难治性实体瘤患者中耐受性良好,并与抗肿瘤活性相关[24]。2012年,Suzanne L Topalian和陈列平教授等[25]对296名患者使用抗PD-1抗体治疗,结果提示非小细胞肺癌、黑色素瘤或肾细胞癌患者中约有1/5~1/4观察到反应。2014年7月,Nivolumab在日本获批准用于治疗无法切除或晚期黑色素瘤,成为全球首个获得批准上市的PD-1抑制剂药物[26],同年12月,Nivolumab获FDA批准用于治疗无法切除或转移性(晚期)黑色素瘤[27]。目前,Nivolumab还用于治疗晚期(转移性)非小细胞肺癌、晚期(转移性)肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤等疾病。PD-1/ PD-L1研究的主要事件时间表见图1。

    

     3 原因分析

     纵观上述肿瘤免疫领域的发展历程,我们不难理解陈列平教授无缘2018年“诺贝尔生理学或医学奖”的几个重要原因。

     第一, 从科学本身来看,陈列平教授虽然首先发现B7-H1(即后来的PD-L1),但他没有意识到这一分子是PD-1配体;另外,他发现了B7-H1途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制,但他认为B7-H1的凋亡效应不是由PD-1介导的,而后很长时间仍使用B7-H1这一名称,没有接受“PD-1的作用不是激活T细胞的抗肿瘤活性,而是抑制对T细胞的负调控”的观点,他还认为PD-L1这个说法并不严谨;所以,他在B7-H1作用机制的阐述上是有误的,这很有可能是陈列平教授无缘2018年“诺贝尔生理学或医学奖”的重要原因。

     第二,从知识产权保护方面看,本庶佑在研究过程中发现可以利用PD-1的机制开发抗癌药物,很早就申请了专利。2004年,本庶佑与日本药企小野制药的专利“人类PD-1特异性物质”用于治疗和(或)预防由免疫病变引起的疾病公布,随后,他们公布了多项与PD-1抑制剂相关的专利,涵盖了其研究发现在癌症治疗中的广泛应用,包括抑制PD-1诱导的免疫抑制信号治疗癌症的方法等,因此,本庶佑获得了强大的知识产权。相比之下,陈列平教授虽然首先发表了通过特异性单克隆抗体阻断B7-H1/PD-1可以极大地增强肿瘤治疗效果的实验结果,参与了Nivolumab的临床试验,但是他缺少关键的专利,这显然也是他无缘“诺贝尔生理学或医学奖”的原因之一。

     第三,从舆论方面看,陈列平教授为人低调实干,他没有及时地对自己的科研成果进行包装和宣传。而本庶佑和詹姆斯·艾利森等在这方面做得非常好,如本庶佑和他的学生把B7-H1重新命名为PD-L1,使它融入到PD-1的通路当中。而詹姆斯·艾利森建立了一个号称检查点“Checkpoint”的乐队,有一年他曾带领这支乐队在美国癌症研究协会的会场上当着在座医生和科学家的面在舞台正中演奏。如今詹姆斯·艾利森的CTLA-4和本庶佑的PD-L1等都被统一命名为“Checkpoints”。此外,詹姆斯·艾利森还将他的车牌定制为CTLA-4。所以,与擅长包装、宣传和造势的本庶佑及詹姆斯·艾利森相比,陈列平教授显得名气不够大,声势不够强。2013年,Science杂志公布了其评选出的2013年十大科学突破,位居第一的是癌症免疫疗法,文章详细介绍了詹姆斯·艾利森的研究工作[28],而癌症免疫疗法的整个漫长的发展历程中做出重要贡献的多位科学家却少有被提及或没有被提及。

     第四,从“诺贝尔奖”的评选原则来看,“诺贝尔奖”并没有具体的评选标准,仅有的硬性标准是单个奖项每年的获奖人数不超过3人,而这个标准引起的争议也较为普遍,联系到2018年的“诺贝尔生理学或医学奖”,若只授予一人,詹姆斯·艾利森首先提出“负负得正”治疗癌症的理念,打开了负性免疫调节治疗癌症的大门,并以CTLA-4为例证实这一设想的可行性,将基础研究转化为临床应用,“诺贝尔奖”注重原创性,需要获奖者开创一个新的领域并推动该领域向正确的方向发展,詹姆斯·艾利森做到了这一点,则由詹姆斯·艾利森一人独享。若授予两人,PD-1抑制剂临床效果远远优于CTLA-4抑制剂,而本庶佑首先发现PD-1并奠定了PD-1/PD-L1临床应用的基础,故由詹姆斯·艾利森和本庶佑二人分享。若授予三人,陈列平教授发现了B7-H1,戈登·费里曼与本庶佑明确了PD-1与PD-L1的关系,戈登·费里曼还发现了PD-1的另一个配体:细胞程序性死亡受体配体2(programmed cell death ligand-1,PD-L2),也正如诺贝尔奖委员会所说有多位科学家都做出了重大贡献,很难找到合适的三人组合。

     此外,可能还有运气因素,陈列平教授在关于机理解释方面走了几年弯路,错过了一次获得“诺贝尔奖”的机会。当然,也不能排除西方世界对华人的歧视以及文化的差异等原因。

     4 启示与思索

     陈列平教授没有获得2018年“诺贝尔生理学或医学奖”,这不免令人遗憾、惋惜和痛心,但也带给我们很多启示。

     第一,要取得原创性和开创性的研究成果。从科学本身来看,研究的原始创新性是最关键的要素。细读“诺贝尔奖”的评选原则,我们不难发现“诺贝尔奖”的评选标准中特别强调的是原创性发现,需要获奖者开创一个新的领域并推动该领域向正确的方向发展。“诺贝尔奖”是颁给证实螃蟹能吃的“第一个吃螃蟹的人”,而不是颁给证实用五花八门的方法把螃蟹做得更好吃的人,因为前者做出了原创性贡献,而无论后者的工作做得多么漂亮,也始终是非原创性的。具体到2018年“诺贝尔生理学或医学奖”,在其他研究团队利用CTLA-4这一新发现开展自身免疫病治疗时,詹姆斯·艾利森改变了研究方向,首先提出“负负得正”治疗癌症的理念,开创了肿瘤免疫疗法的新方向,打开了负性免疫调节治疗癌症的大门,并以CTLA-4为例证实这一设想的可行性,将基础研究转化为临床应用。从这一点看,他获得“诺贝尔生理学或医学奖”是合乎情理的。因此,科研工作者应坚持从无到有的原创性研究,超越知识的束缚,不放过任何偶然的发现,通过独立思考来提出和证实自己的观点,争取成为第一个发现者,而不能仅满足于做现有研究的追随者。

     第二,得到研究成果后要尽快发表文章并及时申请专利,获得知识产权。在基础研究转化为临床应用的过程中,知识产权至关重要。本庶佑在研究过程中发现可以利用PD-1的机制开发抗癌药物,并很早就申请了专利。因为PD-1抗肿瘤的核心专利来自本庶佑,他有着强大的知识产权,因而成功说服Medarex公司支持其对PD-1和PD-L1抑制剂的研究,从而深入开发Nivolumab,顺利完成转化。相比之下,陈列平教授虽然首先发表了通过特异性单克隆抗体阻断B7-H1/PD-1可以极大地增强肿瘤治疗效果的实验结果,参与了Nivolumab的临床试验,推动其临床应用,但是他缺少关键的专利,没有参与最初的Nivolumab开发,所以尽管他做出了重要贡献,但始终处在被动地位,难以与本庶佑团队抗衡,最终错失了“诺贝尔生理学或医学奖”。

     第三,有必要对研究成果进行适度包装和积极宣传。在接受《知识分子》专访时,陈列平教授自称是一个很“孤独”的科学家,他说:“你要想在一个领域里有所成就,就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员,不要老想进入主流科学,因为一旦成为‘主流科学家’,那说明你的创新能力可能有问题了。”[29]这道出了科学的真谛,强调了批判性思维及改革创新的重要意义。然而,这也反映出陈列平教授不主张进入主流科学以及不喜欢张扬的个性,但要在科学领域获得成功,适度的包装和宣传也是很有必要的,这不仅可以帮助大众了解其研究成果的科学价值和社会意义,以取得学术界的公认和尊重,也可以建立起自己的学术威信和学术地位。这无疑也是本庶佑和詹姆斯·艾利森能够胜出的重要因素。

     第四,不应以“诺贝尔奖”的得失作为衡量科学研究价值的唯一标准。细读“诺贝尔奖”的评选原则,我们会发现有其不足和局限,例如,候选人提名规则、单项奖三人获奖规则、只对健在人颁奖规则、提名人50年保密规则等,这些规则都决定了最后奖项的确定具有一定的主观性和机遇性,很难做到绝对的公平和公正。但这些规则的制定具有稳定性和延续性,基本不可更改,在这种情况下,我们不应去抱怨或指责,我们所能做的就是尊重这些规则并遵循这些规则。而且,“诺贝尔奖”有一定的滞后性,它在一定程度上反映的是几十年前的科研成就,且从重大发现到被广泛认可需要经过时间的检验。由于历史上的一些“诺贝尔奖”的颁奖失误,使得科学家获得“诺贝尔奖”的等待时间越来越漫长,无论是CTLA-4还是PD-1的发现与应用,都是包括陈列平教授在内的多位科学家长时间的反复探索,才可能形成成熟的理论,并用以指导实践;而在这个过程要经得起失败和等待,还要经得起命运的坎坷。陈列平教授错过2018年“诺贝尔生理学或医学奖”,很多人为他鸣冤叫屈,但他认为基础和转化研究后面有直接应用价值,自己的发现能治病救人,这对他来说就很有意义,不一定要把“诺贝尔生理学或医学奖”当成最终的目标[4]。现在,在肿瘤免疫治疗如火如荼发展之时,陈列平教授又选择回归基础科学,继续从事基础免疫学的研究,不忘初心,潜心钻研,这也体现了一位真正的科学家应有的务实的科研态度、纯粹的科研精神和淡泊名利的奉献精神。

     5 结语

     本文主要从主、客观方面探讨了陈列平教授无缘2018年“诺贝尔生理学或医学奖”的原因,并从中得到一些启示。虽然目前只有一个中国本土科学家获得了“诺贝尔生理学或医学奖”,但我们相信,只要不断汲取经验教训,锐意创新,随着国家整体实力的增强和科研管理机制的完善,将会有越来越多的中国人走上“诺贝尔奖”的领奖台。

     参考文献

     可上下滑动查看

     [1]The Nobel Assembly at Karolinska Institute.Press release:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018[EB/OL].(2018-10-01)[2020-07-11].https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/.

     [2]佚名.我校陈列平教授获肿瘤免疫学界顶级大奖:威廉·科利奖[J].福建医科大学学报:哲学社会科学版,2014,15(3):9.

     [3]BEGLEY S.The snub club:Crucial contributors to cancer immunotherapy were excluded from the medicine Nobel[EB/OL].(2018-10-01)[2020-07-11].https://www.statnews.com/2018/10/01/nobel-prize-crucial-cancer-immunotherapy-contributors-excluded/.

     [4]菠萝因子.“自己的发现能治病救人,才是最有意义的事”:菠萝专访陈列平教授[EB/OL].(2018-12-30)[2020-07-11].https://www.sohu.com/a/285656822_100038690.

     [5]曹雪涛.诺奖启示:关注基础科学的支撑与引领作用[N/OL].中国科学报:网络版(2018-10-08)[2020-07-11].http://news.sciencenet.cn/sbhtmlnews/2018/10/339586.shtm.

     [6]The Nobel Assembly at Karolinska Institute.Press release:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1996[EB/OL].(1996-10-07)[2020-07-11].https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1996/press-release/.

     [7]CHEN L,ASHE S,BRADY W A,et al.Costimulation of antitumor immunity by the B7 counterreceptor for the T lymphocyte molecules CD28 and CTLA-4[J].Cell,1992,71(7):1093-1102.

     [8]WALUNAS T L,LENSCHOW D J,BAKKER C Y,et al.CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation[J].Immunity,1994,1(5):405-413.

     [9]KRUMMEL M F,AllISON J P.CD28 and CTLA-4 Have Opposing Effects on the Response of T cells to Stimulation[J].J Exp Med,1995,182(2):459-465.

     [10]LEACH D R,KRUMMEL M F,AllISON J P.Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade[J].Science,1996,271(5256):1734-1736.

     [11]MULCAHY N.FDA Approves Ipilimumab for Advanced Melanoma[EB/OL].(2011-03-25)[2020-07-11].https://www.medscape.com/viewarticle/739604.

     [12]ISHIDA Y,AGATA Y,HONJO T,et al.Induced expression of PD-1,a novel member of the immunoglobulin gene superfamily,upon programmed cell death[J].Embo J,1992,11(11):3887-3895.

     [13]NISHIMURA H,NOSE M,HIAII H,et al.Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 Gene Encoding an ITIM Motif-Carrying Immunoreceptor[J].Immunity,1999,11(2):141-151.

     [14]FREEMAN G J,LONG A J,IWAI Y,et al.Engagement of the PD-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation[J].J Exp Med,2000,192(7):1027-1034.

     [15]LATCHMAN Y,WOOD C R,CHERNOVA T,et al.PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation[J].Nat Immunol,2001,2(3):261-268.

     [16]OKAZAKI T,MAEDA A,NISHIMURA H,et al.PD-1 immunoreceptor inhibits B cell receptor-mediated signaling by recruiting src homology 2-domain-containing tyrosine phosphatase 2 to phosphotyrosine[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(24):13866-13871.

     [17]IWAI Y,ISHIDA M,TANAKA Y,et al.Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(19):12293-12297.

     [18]DONG H,ZHU G,TAMADA K,et al.B7-H1,a third member of the B7 family,co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion[J].Nat Med,1999,5(12):1365-1369.

     [19]DONG H,STROME S E,SALOMAO D R,et al.Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis:A potential mechanism of immune evasion[J].Nat Med,2002,8(8):793-800.

     [20]STROME S E,DONG H,TAMURA H,et al.B7-H1 Blockade Augments Adoptive T-cell Immunotherapy for Squamous Cell Carcinoma[J].Cancer Res,2003,63(19):6501-6505.

     [21]IWAI Y,TERAWAKI S,HONJO T.PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells[J].Int Immunol,2004,17(2):133-144.

     [22]HIRANO F,KANEKO K,TAMURA H,et al.Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity[J].Cancer Res,2005,65(3):1089-1096.

     [23]Anon.Bristol-Myers Squibb and Ono Enter into Strategic Agreement for Anti-PD-1 Antibody,BMS-936558/ONO-4538,and ORENCIA?:Abatacept[EB/OL].(2011-09-20)[2020-07-11].https://news.bms.com/press-release/partnering-news/bristol-myers-squibb-and-ono-enter-strategic-agreement-anti-PD-1-antib.

     [24]BRAHMER J R,DRAKE C G,WOLLNER I,et al.Phase I Study of Single-agent Anti-programmed Death-1 (MDX-1106) in Refractory Solid Tumors:Safety,Clinical Activity,Pharmacodynamics,and Immunologic Correlates[J].J Clin Oncol,2010,28(19):3167-3175.

     [25]TOPALIAN S L,HODI F S,BRAHMER J R,et al.Safety,Activity,and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2443-2454.

     [26]CHUSTECKA Z.First Approval for First PD Inhibitor:Nivolumab for Melanoma[EB/OL].(2014-07-09)[2020-07-11].https://www.medscape.com/viewarticle/827893.

     [27]NELSON R.FDA Approves Nivolumab (Opdivo) for Advanced Melanoma[EB/OL].(2014-12-22)[2020-07-11].https://www.medscape.com/viewarticle/837065.

     [28]COUZIN-FRANKEL J.Breakthrough of the year 2013:Cancer immunotherapy[J].Science,2013,342 (6165):1432-1433.

     [29]叶水送.华人科学家陈列平与诺奖失之交臂,但他的贡献应被铭记[EB/OL].(2018-10-01)[2020-07-11].http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/4134.html.

    

     原文标题:“也谈诺贝尔奖的得与失——从陈列平教授无缘2018年“诺贝尔生理学或医学奖”谈起”,发表于《医学与哲学》杂志2020年第41卷18期,63页-67页。

     ↓↓↓ 点击"阅读原文" 【查看原文内容】

     图文编辑:姜莹

    源网页  http://weixin.100md.com
返回 医学与哲学 返回首页 返回百拇医药