我国青霉素工业初建的困境与成就
2021/9/7 15:45:50 医学与哲学
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管同,张大庆.我国青霉素工业初建的困境与成就[J].医学与哲学,2021,42(13):67-72.
第二次世界大战中科学方面最伟大的发明有三，即原子弹、雷达与青霉素[1]。因为青霉素的巨大作用，二战期间，各国对青霉素的生产趋之若鹜。战争中的中国同样对青霉素有很大的需求，因此我国科学家在1941年就开始了本土抗生素的研究，1945年后开始了小规模试生产工作。许多学者从不同角度书写了我国抗生素研发历史[2-6]。其中，牛亚华[7]、徐丁丁[8]分别对20世纪40年代中国青霉素生产工作和我国试制成功第一支青霉素的历史进行了研究，英国的玛丽·奥古斯塔·布雷泽尔顿(Mary Augusta Brazelton)[9]从援助与合作的角度论述了中央防疫处制造青霉素成功及美国医药驻华会在中央防疫处生产青霉素过程中的角色和作用。本文从生产技术和工厂建设两个方面论述民国时期我国青霉素的试制历程，目前尚无此角度的研究文献。
1 抗日胜利后我国的抗生素工业生产环境及背景
1945年~1949年，由于国内外政治环境的骤变，国内包括制药工业在内的社会各行业都经历着变革和危机。美国药品倾销，使国内多地的药厂纷纷倒闭。1945年~1949年北京解放前，本已初具规模，能够制造一些麻黄素、柠檬酸铁铵、乳酸钙、磺噻唑等化学制剂的北京制药业，因为大量的低价药品进口，大部分厂家销路受阻、生产停顿，濒临崩溃[10]。上海制药业原有二百余厂，当时大都陷入停顿状态，截至1946年年底，倒闭歇业的达一百二十余厂[11]。
除药厂新建和维持的困难，大规模制造青霉素药品的关键技术也难以为我国专家掌握。战争结束后，青霉素成为一种商业产品，制造秘诀被保密。商业利益的原因导致在美国没有一家青霉素生产工厂愿意接受童村[12]去学习工业生产技术[9]。而马誉瀓在自传(现存于华东理工大学档案馆)里提到，1948年，他去加拿大学习青霉素制造技术时，当地院校因为与美国某公司有契约，表示不能传授他相关技术[13]。因此，虽然青霉素的功效此时已经通过媒体在国内传播开来，但是关于工业生产的先进方法依然为美国所把控。
由此看出，1945年~1949年我国制药业环境恶劣，并且关键技术还被封锁，大规模生产青霉素的难度很大。为了实现这一目标，1945年刚迁回北京的中央防疫处在天坛建立了一个“盘尼西林室”开始试制青霉素，并在生产技术上取得了一定的成就。
2 “盘尼西林室”的运作与技术进步
2.1 天坛防疫处青霉素生产的前期筹备工作
中央防疫处是中国最早开始青霉素研究的机构[1]。关于此处的“盘尼西林室”建设有些记载。抗日战争胜利后，天坛中央防疫处的“盘尼西林室”有一座专门的楼房，由行总(国民政府行政院善后救济总署)1946年兴建完成[14]。1947年元旦，中央防疫处举行重开典礼，汤飞凡处长谈到：“该处盘尼西林制造器为美国红十字会及美国医药驻华会所捐赠，现因美伤员罢工，以数若干电器零件迄今未运到，只得就地配制部分开工，试验结果良好，其品质与舶来品几乎无差别。俟全部机件装妥后，每日产量可达十万单位，所需原料为代用品。”[15]
布雷泽尔顿[9]从美国医药援华会的档案中发掘了1944年~1947年援华会从资金、设备、技术及人才培养上援助中国建立青霉素中试工厂的史料。美国医药援华会在得知汤飞凡及其同事在实验室试制青霉素成功的消息后，决定取消运送一座完整工厂到中国的计划，而要帮助中国建造自己的工厂，并捐赠生产设备。
在资金上，汤飞凡表示中央政府给予中央防疫处一笔赠款，用于建立一个青霉素实验室来容纳援华会提供的设备。并且在1947年1月13日，汤飞凡又代表中央防疫处接受了美国医药助华会捐赠的18 745 000法币(1947年2月16日国民政府出台《经济紧急措施方案》，其中规定12 000法币合美金1元[16]。本文中18 745 000法币按照上述汇率，折合美元约1 562美元)，以支持青霉素工厂。此时，设备和资金的基本到位使汤飞凡领导的中央防疫处有能力继续在北京开展青霉素的生产工作。
1946年，童村[17]作为青霉素生产专家回国后到中央防疫处的“盘尼西林室”工作。1946年~1948年，在极其艰苦的条件下汤飞凡和童村等人在北京开始了青霉素的放大生产。由童村等安装机件，并研究了青霉素的发酵条件和发酵原料代用品[18]10-13。到1948年，“盘尼西林室”每月平均产20万单位的青霉素2 000余瓶，售价较美国货低，而效力相差不大[14]。
2.2 中央防疫处青霉素扩大生产技术上的进展与困境
药品中间试验不同于实验室制造[19]，它是迈向工业生产的必须途径。中央防疫处试制青霉素的工作步骤由培育、提取、精制、过滤和分装、真空干燥，以及最后的各类检定工作组成[14]。
2.2.1 菌种的来源与培养方式的改进 直至1951年张为申带回W133菌种之前，中央防疫处所用菌种为Q176，所制青霉素为黄色粉末[20]。Q176自1945年后被改良出来，并在国际上应用多年。在此之前昆明时的中央防疫处自己也培养了产量不低的菌株[21]。1944年，汤飞凡和他的同事从印度带回的10个由英美分离的青霉素菌株；中央防疫处还从美国伊利诺斯州皮奥里亚的NRRL实验室获取了一些菌株；另外，中华血库的樊庆生从美国(现三个菌株试管分别珍藏在南京农业大学、南京大学和樊庆生家人处)带回三个菌株。有了标准的菌株后，“盘尼西林室”开始培养和发酵的工作。“在培育过程中，将选择纯良的青霉素菌种用小瓶液状培养基接种……生长以后，用来作为种子，以无菌手续，加入到已消毒并盛有液状培养基的大瓶中，囤的容量约为三十加仑”[14]。
从上可知，1948年，“盘尼西林室”已经可以用30加仑的发酵罐进行深层培养。发酵同时加入空气，并使用马达装置带动螺旋桨在培养基中旋转，这样培养基中的任何位置都可以有青霉菌繁殖。相较最初在昆明采用的表层培养法，此时的生产技术先进了很多，产量也随之提高[19]。因此，掌握了深层培养法可以大幅提高产量，使大规模生产成为可能。
2.2.2 着手解决发酵原料短缺问题 发酵过程中的本土原料不足是困扰我国青霉素最初生产的问题之一。在原料替代方面，国外亦有文献提供了参考[22]。到北平后，中央防疫处所用主要原料是美国舶来的乳糖和玉米浆[14]，其中玉米浆虽然在美国属于副产物，售价极低，但运来北京费用可观。而国内玉米浆制品没有标准，质量不如美国。国内外研究者也曾尝试用豆类或者其他富含蛋白质的植物类作为玉米浆的氮源替代品，但是没有可与之媲美的[23]。而原料问题不解决，我国就无法在本土进行低成本的大规模生产，总会受制于舶来品供货。因此，童村等[24]于1948年用Q176菌种进行培养，尝试用棉籽饼作为替代品。他们在实验中发现棉籽饼和玉米浆功效相同，同时价钱低廉又易于取得，所产生的青霉素单位是同样的高，提炼上还比较方便，色泽也浅些。不过需要用胃蛋白酶分解棉籽饼，生产程序繁杂。1952年，张为申用W133号菌种作了进一步的研究[25-26]，成功利用棉籽饼直接发酵，使青霉素产量达到国际水平。
而在提炼过程中也需要运用化学制品进行过滤、析出等。其中精制过程中所用的香蕉水[27]，在昆明时亦依赖美国赠送。用于从发酵液中提取青霉素的溶剂为醋酸戊酯及氯仿等，用量大，虽可以从废液中蒸馏回收，但当时在国内没有听说过售卖者[23]。所以在新中国成立前，原料供应是我国青霉素大规模生产主要障碍。
2.2.3 提纯技术进展 在国际上，随着提纯方法的改进，商品青霉素的纯度在1944年以后有了显著的提高。在1945年以后，美制商品青霉素都已制成晶体[18]182。而直至1949年，我国自己生产的青霉素为黄色无定形青霉素钠盐[18]164，是用真空冷冻干燥方法制成，杂质较多，并不耐热[28]。1949年，马誉瀓在国外受到启发，回国后开始研究青霉素结晶的方法。1949年11月，他在实验室成功制成了结晶钾盐青霉素，并且于1950年发表了自己的实验过程与建议[28]。1950年进行青霉素结晶工作的，尚有中国科学院上海药物研究所赵承嘏和青霉素实验所宋国宾等人。他们先后在各自的实验室获得了青霉素钾盐结晶，解决了青霉素生产最后一道工序的技术问题[29]。而最终1951年上海青霉素实验所将这项技术运用到工业化生产上，从此我国开始大量生产结晶青霉素盐[30]210。而青霉素结晶成功后，杂质变少、纯度增加、品质提高，副作用减低。
综上所述，1945年~1949年，虽然我国的技术和工业基础落后，但中央防疫处的“盘尼西林室”在摸索中逐步掌握和研究关键的生产技术，已可以小量生产青霉素。有了中央防疫处的生产经验，1947年，国民政府计划在上海建立一座较大规模的青霉素生产厂进行生产。
3 “上海青霉素厂”的筹建计划
1947年~1949年，国民政府的善后事业委员会成立了制药公司[17]，希望通过联合国善后救济总署(United Nations Relief and Rehabilitation Administration,UNRRA，以下简称“联总”)的援助，与美国多个机构合作在上海建立一座制药工厂，以青霉素、磺胺、滴滴涕(D.D.T.)等药物为主要产品[31]。而青霉素厂被认为是重中之重。
3.1 美国技术公司的“全盘接管”协议
1947年10月28日，美国技术公司(Technical Enterprises)的亚历山大·雷德尼斯(Alexander Redniss)给身在中央生物化学制品研究所的杨永年致信，根据上海当时的环境条件回复了杨永年关于想在上海建立青霉素厂的提议[32]。根据时间可以推断，国民政府在善后事业委员会成立之前便开始计划在国内建立药厂，委员会成立之后，杨永年兼任了其制药项目的负责人，童村也于1948年初调任上海善后事业委员会制药厂筹备处[33]，筹备药厂的建立[34]。根据童村[17]所述，此筹备处有八个技术人员，当时挤在一个小房间里工作，这个房间就是现在国营上海第一制药厂(1950年12月改名为华东人民制药公司化学制药第一厂[30]70-71)的一个厕所，研究条件十分恶劣。
信件中雷德尼斯认为上海长寿路现有的青霉素制造设备所占的地方不够大，并且在地皮上所存有的两栋建筑的面积也不够建造车间。雷德尼斯根据生产青霉素的每个操作步骤所分配的固定区域的情况，提供了所需要的楼层高度和承重以及布局安排的信息，同时也对建厂所用的水电来源、排放和动力系统要求作了解释，并且表示需要更详细的信息才能做出是否可以建厂的判断。同时，雷德尼斯提到已经准备了一份帮助上海建厂的报告。可以看出，技术公司在此之前便已经派人到上海做了全面的调查，他们需要一份正规的合同，从而履行建厂义务。
1948年3月1日，技术公司为中方拟了一份建厂协议[35]。协议中指出由上海善后事业委员会安排资金和组织来促进这项工作。技术公司提供专业知识和相关技术人员设计以及监督所建工厂各阶段的安装和运作。此协议目标是在1948年12月31日之前使制药厂(氯苯厂——台湾；D.D.T.工厂——台湾；青霉素厂——上海；磺胺厂——台湾；塑料螺帽厂——上海；医药氧气厂——上海)投入运营。唯青霉素厂除外，青霉素厂应在合同签订之日起18个月内投入运营。由此可知，在上海最重要、建造最耗时的便是青霉素厂。这封信件中还列出了具体的协议条款，规定了善后事业委员会和技术公司双方的责任和义务。其中，美国技术公司应该：(1)在此过程中以英语的形式为中方提供必要的专业知识；(2)因人力和设备所限，设计工作需要在纽约完成，中方的设计方案需通过技术公司的检查；(3)美国技术公司每年向中国派遣最多7个人；(4)设备采购由美方工程部门在美国进行。
上海善后事业委员会应该履行：(1)保证美国技术公司应在所有的工程相关技术问题及人员分配和指导、管理的权力、设备和材料购买上具备独有的决定权；(2)按照合同分阶段支付美方200 000美元；(3)美方技术人员从纽约飞往中国头等舱的资金由善后事业委员会根据美国的标准进行支付。中方提供美方人员所需的生活设施,美方人员还需要获得不因轻微的违法行为而被逮捕等外交豁免权。中方需要免费负责美方技术人员的安全和健康；(4)提供充足和优质的中国国籍的英语翻译，并且有足够高的薪水，同时给非技术人员提供相同的待遇；(5)为在华美方工作人员提供办公空间和设备及电报津贴；(6)中方负责运送现有设备到工地，并在美方公司批准下，对设施进行维修或更换；(7)在纽约市银行开设一笔为期2年，金额为200 000美元的不可撤销且可转让的信用贷，以购买工厂投入运行所必需的设备和物资。
美国技术公司在协议中明确表示希望在整个建厂的过程中享有全部的决策权，为自己的技术人员争取优厚的待遇，甚至提出不因轻微的违法行为而被逮捕的要求。而善后事业委员会的工作人员并没有爽快地答应此协议，杨永年的态度虽然暧昧，但是谨慎甚至是拒绝的。他在1948年8月18日给雷德尼斯的回信中表示了对合作的悲观态度，但是他并没有直接拒绝，还是要求美方公司提供一些证书、文件之类的可以肯定该公司能力的材料证据，并且解释道：“我了解您，也对您有充分的信心，但是那些不了解您的人，希望您能证明自己而不是只听我描述。”[35]8月23日，雷德尼斯回信再次表达了与善后事业委员会合作建厂的意愿，并且阐述了自己在建造青霉素工厂理论和实践上的优势，信中表示其帮助很多个美国重要的青霉素厂进行实验和大规模生产，并且与多个青霉素厂和研究机构保持联系与合作，同时与相关的政府组织也有来往。通过这些来证明自己在建厂上的优势和能力。
在接下来的日子里，美国技术公司和善后事业委员就协议中的条件进行了磋商。直到9月10日，雷德尼斯在信件中表示美方已经再次进行成本核算，如果只做青霉素项目，不做磺胺、D.D.T.等建厂项目，应该仅少收5万美元，除此之外不能修改原来的报价。而此时的中方因为价格问题，选择只建造青霉素厂，并且希望与单纯生产抗生素的工厂合作，而非美国技术公司综合的医药科技公司。10月2日的信件是档案中所存的关于美国技术公司的最后一封，雷德尼斯觉得美方用了大量时间和金钱来推进这个事情，并且给了很多建议，但是遭到了一些没有价值的拒绝，并且所有的拒绝也不附有新的提案[35]。虽然，他们提出了新的报价，而中方一直在拖延，不明确表示会接受什么报价。即便如此，美方依然没有放弃合作。
从现存档案往来信件来看，整个事件过程中，上海善后事业委员会虽然没有明确拒绝合作，但态度很明显，他们对价格和合作形式并不满意。童村[17]作为当时筹建项目的参与者在回忆这段历史时写道：“……丧权辱国的国民党反动派，为了献媚美国主子，从天上到地下全都拍卖光了，哪里还想办什么本国的抗菌素工业……国民党极力压制和排斥本国的科学技术人员，拖延建厂事宜，听任一些机器设备遭受风雨侵蚀……于此同时，反动派却以重酬从美国聘请来一个名叫李斯的工程师，企图在上海开办美国的抗菌素分厂。但实际上是纸上谈兵，什么工厂也没有搞起来……”反映了国民政府希望与美国合作建厂的愿望和失败的事实。
3.2 对卡特实验室“协助计划”的青睐
童村提到的“李斯”工程师，是卡特实验室(Cutter Laboratories)(1955年，加州伯克利卡特实验室制造了美国的脊髓灰质炎疫苗事故[36])专门派来我国调研建厂情况的技术顾问，在1948年底~1949年初就来到上海进行工作。1949年1月26日，杨永年致信给安徒生·迈耶(Andersen Meyer)公司，希望其作为美国为中国购买和监督设备的代理商，并且派专家前来指导特殊部件的安装和使用，同时见一下这位李斯(Dick Rees)[37]。在1月31日，善后事业委员会分别给上海电力局、气象局、燃气公司及电力公司致电，询问建厂要求的环境信息及数据。而这些信息也是这位李斯要求善后事业委员会进行收集的。1949年2月4日，李斯给了中方一些关于现存青霉素生产设备的储藏建议。李斯还要求善后事业委员会提供原料，如玉米浆、磷酸、醋酸戊酯的样品和装青霉素的瓶子、塞子以及瓶帽等进行检测。经过一系列的调查，李斯在1949年2月8日给善后事业委员会的信件中对上海建厂的计划作了初步的报告，其中对所建厂的生产能力作出了基本的评估和计划。关于详细建设和安装图纸的绘制，李斯的建议是在美国完成，善后事业委员会可以派2名~3名人员到美国一起参与讨论。卡特实验室因为培训人员所增加的雇员而所需酬金需由善后事业委员会提供。关于建厂的硬件问题，地基需要由了解当地情况的上海工程师完成，然后将图纸送到美国最终完成。在建设问题上，善后事业委员会可以根据不同厂区的需要从承包商那里获取所需物资的报价，买来的设备，卡特实验室可以提供人员进行对建设和安装的监督。并且在投入运营后派专人来解决实际的技术难题[37]。
这封信件实际上是李斯先生草拟的一份协议，还没有经过双方正式同意，但对比美国技术公司要求全权承担项目的建设与管理，卡特实验室只是在协助中国建厂，自己仅提供技术和知识。这样对于中方来说，对于建厂有了一定的自主权力，当然也可以根据自己的需要减少资金投入。从李斯的信件里还是能读出一丝真诚合作和帮助的态度，他也提了实用的建议，而敏感的经济报酬问题未过多涉及，当然这份协议并不正式。
同时，李斯也给卡特实验室呈送了关于善后事业委员会盘尼西林厂的初步报告[35]，内容包括了工厂能力、现存设备状态和可用性、需要补足设备所需金额、花费预估的限制、有关工厂位置的考虑这五个方面。李斯在报告中建议可以安装3个4 000加仑的发酵罐和3个200加仑的种子罐，他从原材料的替代和以后更高的产量需求来衡量，推荐用较大的发酵罐。他还对现有的每台机器进行了功能和结构的检查与评估，对需要更新的和已经损坏的进行统计。还对一些其他类似办公用品、人力费的支持也作了测算。总体上看，李斯在中国的调查工作并不粗糙，考虑的较为详尽。
3.3 卡特实验室对建厂形势的担忧
1949年3月18日，卡特实验室因收到李斯的调查反馈报告，给善后事业委员会的弗雷德里克·C·麦克米伦(Frederick C. McMillen)致信。卡特实验室除了对一些建厂方案给了具体的建议，同时提出了一个关键问题，他写道：“……李斯为了最近的出访(中国)，在从我们国会获得护照过程中遇到了不小的麻烦……当时是1月份，上海还在国民党控制下。我相信到青霉素厂接近完工的时候，有很大的可能性上海就在共产党的管辖之下了。如果是那样，国会对待护照的态度，就带来相当大的问题……”[37]因为政治环境的改变，卡特实验室考虑到如果共产党占领上海之后，他们如何派合适的人来中国工作。并且更担心帮助建厂的利润能不能及时收回来。同时表明了他们因中国不稳定的政局而对此项目根本不感兴趣的态度。
从卡特实验室的角度出发，卡特实验室的态度在所有人看来的确是可以理解的。而与卡特实验室相比较，美国技术公司虽然表现出积极的合作意愿，但更像“强盗”[38]。卡特实验室虽然对于合作并不情愿，但是建厂项目还是在逐步推进。
3.4 筹建计划的考察、初定和终止
善后事业委员会最终选择与卡特实验室合作，并着手下一步在上海的具体选址工作。1949年4月14日，杨永年也致电善后事业委员会的副总经理秘书弗雷德里克·C·麦克米伦，对拟建药厂的选址、基建、额外采购和总体预算进行了汇总。除了同意和卡特实验室进行合作外，陈述了为何最终厂址选在上海，而不是中国台湾的原因(1949年3月11日，李斯给卡特实验室负责人卡特的致信中不仅提到可以在上海建厂，而中国台湾的高雄也是一个选择[37])。如果在中国台湾，所有的技术人员或工人得从大陆招聘。而且中国台湾的冷却水技术不过关，高湿度的环境不适合冷却塔的运行。并且从商业角度来说，在远离大陆市场和在技术优势不足的地方建厂毫无意义。而建在上海，此时唯一的问题是政治局势的变化。
至此，上海善后事业委员会制药项目中建立青霉素厂的调研及合作计划已基本通过。从1948年初美国技术公司在中国建厂失败到1949年初中方准备与卡特实验室合作，善后事业委员会在建立盘尼西林厂的项目上不能算是消极的，虽然资金少，专业人才匮乏，但依然积极配合着国外顾问的调研工作，收集水、电、通气及环境的各类数据，并且着手选择地皮。李斯也对善后事业委员会在协助其工作方面给予了肯定。
而正如卡特实验室所料，政治的不稳定因素的确影响了建厂项目的未来。1949年5月27日上海解放后，这个项目不了了之。而档案中存有一封8月19日善后事业委员会内部的信件，内容是要求卡特实验室将这个拟建青霉素工厂的所有文件和图纸归还给委员会在香港的办公室[37]。由此可知，美国“帮助”中国在上海建立第一座青霉素工厂的计划以失败而告终。
4 结语
1945年，中央防疫处迁回北京后建立了“盘尼西林室”开始了青霉素的试制工作，在此之前，该处已经在实验室中成功制出了我国第一支粗制青霉素。随着资金、设备和人力基本相继配齐，中央防疫处小规模的试生产逐渐开展，但却在生产中遇到了许多技术问题，阻碍了中间试验的进程。经过不懈的努力，工作人员初步掌握了深层培养技术、着手研究国产棉籽饼作为发酵原料的应用，并且在1949年底于实验室制出结晶钾盐青霉素。这些关键技术的掌握为新中国扩大抗生素生产规模奠定了技术基础。
为了实现青霉素的工业生产，国民政府计划在上海建立青霉素厂，并通过联合国善后救济总署购买了一些生产设备放置于上海，同时上海善后事业委员会先后寻求美国技术公司和卡特实验室的帮助，筹备建厂。而在社会、政治和经济等因素的影响下，上海青霉素厂并没有如期建成，但却为新中国在上海建立第一座抗生素厂做了前期准备。第一，因筹建青霉素厂，国民政府将当时国内抗生素相关的制药专家召集到上海，包括童村、樊庆生等。第二，新购置的较大规模青霉素生产设备置于上海。第三，善后事业委员会及美国专家已经根据上海的工业条件进行了具体的调研，并作出了初步计划，以及上海便利的贸易和较多的科研机构。基于这些重要原因，新中国在上海建立起我国第一座抗生素厂——上海第三制药厂。
综上所述，虽然1945年~1949年我国不能大规模生产青霉素药品，但亦在试制工作中取得了不少成就，这些努力为新中国的抗生素工业建设打下了基础。
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原文标题：我国青霉素工业初建的困境与成就，原载于《医学与哲学》2021年42卷13期，67-72页。
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图文编辑：于磊
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