【健康探理】血清脂肪、膳食脂肪与心血管风险的研究
2019/7/15 0:44:12 健康探理
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导读：本篇文章《血清脂肪、膳食脂肪与心血管风险的研究》约17000字。
血清脂肪、膳食脂肪与心血管风险的研究
心血管疾病(cardiovascular diseases)不仅是美国，也是全世界、包括中国在内的头号发病率和死亡率。但是全世界范围内，美国对心血管疾病的现代研究历史是非常悠久的，投入的资源也最多，获得的研究成果当然也最多，我们今天有关心血管疾病的当代医学知识，很多都源于美国和西方国家的研究，了解这些知识，要注意结合中国人自己的生活习惯，特别是饮食习惯。
血清高胆固醇是心血管疾病的风险因素
在20世纪的早期，人们那时的主要关心还是日常的饮食是否提供了足够的热量和营养来预防感染和疾病，传染性疾病是那时影响人们寿命的主要威胁。当抗生素在20世纪30年代被引入到医学领域以后，那些能够获得这些救命药物的人就有了拥有更长的寿命和更好的生命质量的可能性，但是随着人们的平均寿命越来越长，衰老所带来的疾病也就变得司空见惯了。到了20世纪的30年代，心脏病就已经成为美国人死亡的主要原因了，从那时起，美国的医学研究人员就已经开始注意到血清胆固醇的奇高与疾病之间的病理关系了。他们首先发现了黄瘤病与出现心脏病(心绞痛)的症状存在着一定的关联性，认为黄瘤病很有可能就是心肌梗死的诱因之一。然而，毕竟像黄瘤病这样的胆固醇异常增高的例子是很少见的，而且有很多病例的血浆胆固醇水平虽然也有所升高、但是却还没有达到发生黄瘤病那么高的水平，因此就主观地排除了这些非黄瘤病病例的胆固醇水平与冠心病之间的关系。其实当时也已经知道了即使在没有发生黄瘤病的动脉粥样硬化病变之中也是有胆固醇存在的，但是这些存在于动脉粥样硬化病变组织中的胆固醇当时仅仅被认为是偶然出现的，当时医学界的主流还是认为动脉粥样硬化的病变主要是因为动脉壁的退行性改变引起的，与胆固醇无关。
到了20世纪的40年代，心血管疾病已经成为那个时期美国人的主要死因(占当时所有死因的一半)。由于对心血管疾病的预防和治疗的认识甚少，而动脉粥样硬化又是衰老所致的退行性变，是无法避免的，所以当时大部分美国人认为死于心脏病是不可避免的。富兰克林· 德拉诺·罗斯福总统同样也无法幸免，罗斯福总统于1945年4月12日去世，享年63岁，死因是脑出血(血压300/190mmHg)。和当时的无数美国民众一样，罗斯福致死都未明确诊断并进行针对相关危险因素的治疗，最终导致他因为高血压导致的出血性卒中而死亡。
到了20世纪40年代末，罗斯福总统去世几年后，脂肪和胆固醇才开始受到生物医学界大量的关注，生物医学科学工作者进行了大量的研究，招募了众多的民众参与者，并发表了大量的科学论文，对膳食脂肪的生化和生理作用的理解发生了巨大的进步。即便如此，经过近百年的研究，即使到了今天，人类对膳食脂肪和胆固醇对人体健康的真正影响还是一知半解的。对于合理的膳食建议而言，目前所掌握到的脂肪和胆固醇方面的知识将把我们引向何方还并不太明朗，某些脂肪可能可以改善某一种健康问题，但是却常常会引起另一种健康问题，这就是目前研究成果普遍存在的矛盾现象。
一般而言，饱和脂肪因为可以提高血清总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL或LDL-胆固醇)而备受谴责。人们似乎一致认为饱和脂肪是一种不好的脂肪，因为升高血清胆固醇和LDL-胆固醇，一般就意味着增加了心血管疾病的风险。在另一方面，多不饱和脂肪由于能够降低血清的胆固醇和LDL，因此就被认为是有益于人类心血管健康的。上述两类脂肪对血清的总胆固醇和LDL-胆固醇的影响结果是准确的，经过了海量的实验和流行病学观察。但是如果我们仅仅依据饱和脂肪酸和胆固醇对心血管疾病的影响就认定它们属于坏的一类脂肪，这种判断却是狭隘的，也是主观的，仅仅适用于描述血清中过高的胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。如果观察血清饱和脂肪和胆固醇对癌症的影响，其结果往往与其对心血管的影响是相反的，也就是说，血清中足够的饱和脂肪和胆固醇似乎往往有利于癌症的防治，当然也并不总是如此(饱和脂肪不利于大肠癌)。对于关节炎或慢性炎症而言，现在学术界的普遍共识是认为n-6多不饱和的植物油不利于关节和炎症，而n-3 鱼油就很好，而饱和脂肪反而是最有利于关节健康的。尽管目前omega-6和omega-3脂肪酸对炎症的影响开始得到了学术界更多的承认，但是饱和脂肪和多不饱和脂肪对癌症、关节炎和炎症的影响目前还很少被提及，尤其是很少向公众进行宣传。
脂肪其实存在着多种形式：饱和脂肪、单不饱和脂肪、多不饱和脂肪、n-3、n-6、部分氢化脂肪和反式脂肪等等。这些术语在健康杂志、报纸的健康栏目、电视和广播以及日常的交流对话中随处可见，但我们如何理解它们的含义呢？我们都接触过这些术语，但往往并不知道哪些食物含有符合这些术语的化学成分。食品包装标签上有营养成分的说明，但是这些食物成分说明是不是就意味着消费者能够据此判断出某一个产品比另一个产品是好还是坏呢？为什么会有这么多关于食物脂肪的困惑，因为在我们所有的疾病中，各种脂肪的表现并不一致。简单的说，我们身体里的各种脂肪是如何影响各种疾病、导致身体的各种功能失调或失衡的，和根据各种脂肪的含量、成分而做出合理的饮食决定，并不是一会事，而是两个层面、两个不同的事情。
1950年代，当时，体内血清胆固醇的正常范围是用评估人群的总体均值、计算标准差的方法界定的，其正常范围由均值的负的2个标准差扩大到正的2个标准差，即统计学常常用到的正负各2%的标准差。这就意味着只有那些血液胆固醇水平高于平均值两个标准差以上的个体才可以被诊断为高胆固醇血症。由于胆固醇的正常范围是300毫克/分升(7.76 mmol/L)，根据统计学可信度的定义，因此只有大约2.5%的人口会被视为具有危险的高胆固醇水平，即2.5%的人口是大于300毫克/分升的。而且，当时的医生倾向于允许老年患者拥有更大的误差幅度，所以在退休年龄或这个年龄以上的人群中，将高胆固醇血症从高于正常范围的2.5%扩大到高出10%是并不罕见的，因此在当时，65岁以上的人很有可能被告知他们的胆固醇测试结果是正常的，尽管他们的胆固醇水平已经高得令人难以置信了，达到了330毫克/分升(高出了正常范围10%)。这种对胆固醇的随意解释虽然在逻辑上人们还是认可血清胆固醇可能是冠心病的一个原因，所以才测定血清胆固醇水平，但是检测的结果却只有小部分患者被标记成为高胆固醇血症而加以心血管疾病的风险防治，但仍然有大量的患者被排除了高血清胆固醇放弃了心血管高风险的防治而最终死于冠心病。此外，当时包括吸烟、高血压和糖尿病在内的其他致病风险因素也已经被确定和认定为冠心病的致病因素，从而将胆固醇作为致病的因素进一步排到了后面。彼得斯(peter)和范斯莱克(Van Slyke)在1948年发表的备受尊敬的文章《定量临床化学》(Quantitative Clinical Chemistry)中都还在明确指出：“没有令人满意的证据表明动脉粥样硬化的发生率与血液中胆固醇的浓度有任何的关系。”
事实上，尽管今天我们已经广泛接受了血清高胆固醇在冠心病发展中的作用，但仍然还有许多人仍然质疑胆固醇对动脉粥样硬化的影响程度，或者并不清楚降降低血清胆固醇是否就能降低了冠心病的死亡率。假如降低胆固醇真能降低冠心病的死亡率，那么究竟需要降低多少呢？是否有必要使用降胆固醇的药物呢？药物是否会带来比高胆固醇本身更大的风险呢？
直到弗雷明汉的心脏研究，才真正揭示了高血清胆固醇水平是冠心病的危险因素。这项研究对成千上万的男性和女性进行了前瞻性的研究，最终用详实的大量统计数据确定了血清胆固醇和冠心病之间确确实实存在着风险关系。随着血清胆固醇浓度的增加，冠心病的风险也随之而增加，风险关系被定义为血胆固醇浓度的连续曲线函数。许多额外的大规模的研究也在不断的巩固弗雷明汉的这些发现。
在1948年以前，那时的流行病学主要是用来研究传染病的，但是在1948 年那一年，美国公共卫生服务部(U.S. Public Health Service)的科学家关注到一种非传染病——心脏病，当时已经成为了全美国的第一号杀手。由于当时已经知道了冠心病的心脏动脉血管中的油脂状粥样斑主要是由胆固醇、磷脂和脂肪酸组成的，但是科学家们却并不知道这种血管损伤究竟是怎么产生的？为什么会形成血管壁粥样硬化这样的损伤？粥样硬化这样的损伤是怎样引起心脏病发作的？于是，1948年6月16日，哈里·杜鲁门(Harry Truman)总统将国家心脏法案列入了法律，美国国会在该法案中声明：“心脏和循环疾病(包括高血压等)严重威胁国民健康，是美国人民的主要死因，占所有死因的1/3以上。”该法案拨款了50万美元以进行20年的心脏病流行病学研究，并且成立了国家心脏研究所( National Heart Institude)(目前已改名为国家心、肺和血液研究所 National Heart, Lung, and Blood Institute，NHLBI)。国家心脏病研究所决定选择一个群体进行为期数年的跟踪调查，并保留每个人详细的病史资料，看看最终会有哪些人会患上心脏疾病，哪些人不会患心脏疾病。这些科学家选择了马萨诸塞州的弗雷明汉这个城市，在那里开展了一项名为弗雷明汉心脏研究(Framingham Heart Study)的大型计划，目标就是识别出导致心血管疾病的一些共同的特点和共同的风险因素。自 1948 年发展至今，这个 弗雷明汉心脏研究计划延续并超过了65 年。
弗雷明汉坐落在波士顿郊外，在美国历史上占有重要的地位。该地区欧洲移民的历史可以追溯到17世纪。在历史上这个城市曾经在独立战争、沙仑巫术审判案和反堕胎运动中都扮演了重要的角色。而且弗雷明汉也曾于 1918 年参与过美国政府研究肺结核的计划，所以这一次也很自然而然便成为这项心血管疾病重点研究的基地。
1948 年，科研人员首次招募了5209 名、年龄 30 至 62 岁的弗雷明汉当地居民，参与到这项长期的、久远的研究计划中，成为第一代的研究参与者，成为观察对象。从这一年起，参与研究计划的居民每二年就要接受一次详细的医学测验，医学专家们不但要测量参与者的生理健康指标，还要详细地记录他们的起居、饮食习惯，以供日后分析这些居民患没患心脏病及其原因。1971 年，又一次招募了 5124 名第一代参与者的子女及其配偶，成为了第二代测试对象。2002 年，弗雷明汉研究计划又招募了 4095 名第一代参与者的孙、孙女及其配偶，成为第三代的参与者。
弗雷明汉的研究确实让人类认识了很多以前不知道的事情，通过观察哪些人患上了心脏病，哪些人没有，并且对比这两组人群的病历资料，弗雷明汉的心脏研究项目确定了心脏病危险因素的概念，例如胆固醇的水平、血压、体力活动、吸烟和肥胖。正是因为有了这些在弗雷明汉进行的研究，我们现在就知道了这些危险因素在心脏病的形成中发挥了重要的作用。临床医生们多年以来一直在使用弗雷明汉研究中总结出的心血管疾病的预测模型，来甄别哪些人患心脏疾病的几率会更大些、而哪些人患心脏病的几率会比较小。弗雷明汉的心脏病调查已经衍生了超过1000篇的科学论文，而这项研究直到今天还在继续着。今天，这项跟踪调查对象已经是弗雷明汉当地居民的第四代了。
在过去的几十年，弗雷明汉研究中的科学家仔细检测了参与者的健康状况和生活习惯，发现了不少与心脏病有关的危险因素，比如高血压、高胆固醇、吸烟、肥胖、糖尿病及缺乏运动等等。在弗雷明汉进行的研究工作中，最著名的发现就是搞清楚了胆固醇与心脏病之间的关联关系。1961年，弗雷明汉的研究者们用无可辩驳的证据证明：血液胆固醇水平高和心脏疾病之间存在着显著的关联性。研究者注意到男性的胆固醇水平如果超过了244毫克/分升(mg/dl)，其冠状动脉心脏病(CHD)的发病率就比胆固醇水平低于210毫克/分升的人高出3倍。历史上长期以来，关于血液胆固醇的水平是否可以用来预测心脏疾病的发生，一直存在很大的争议，在弗雷明汉进行的调查使这个历史争议有了定论：血清胆固醇的水平高低的确能够带来心脏病发病率的显著差异。也正是在弗雷明汉的调查中，高血压也被证明是心血管疾病的一个不可忽视的危险因素。
对危险因素重要性的关注是一场对疾病认识观念上的革命，在开始进行这项研究以前，大多数的医生都相信心脏疾病只是身体的一种自然衰退现象，因此其趋势是无可避免的，我们没有什么办法可以挽回心脏的退行性衰退。弗雷明汉的研究通过对疾病危险因素的检测来预测心脏疾病的发生，甚至预防心脏疾病的发生，在医学的历史上第一次具备了可实现性。弗雷明汉的研究者是这样说的：“……看起来，预防性的工作是必不可少的。”
总的来说，通过改变生活方式和饮食，降低心血管疾病的危险因素，例如血液的胆固醇水平和血压，就可能降低心脏疾病发病的危险。因此，衰老导致的疾病在某种程度上也是可以防治的。
虽然这项研究表面上看起来只是在弗雷明汉的的居民中进行的，而且大多数的参与者都是白种人，但是弗雷明汉研究所获得的成果，与世界各地很多专家的研究结果仍然有很多共同的地方，在过去的半个多世纪，有超过千份的研究报告是以弗雷明汉的研究为依据的。随着科技的发展，许多新的医学检测技术，如超声心动图、磁共振等等，都被陆陆续续加入到原先的测试项目之中，除了对心脏的研究，弗雷明汉的研究计划还扩展到了其他的医学领域之中，如心血管疾病相关的遗传学研究、脑卒中、痴呆、骨质疏松、关节炎、糖尿病、营养、肺功能障碍、耳、眼疾病等等。
当然，认为动脉硬化(atherosclerosis)是人体、甚至动物衰老过程中不可避免的一个过程，并没有错，血压也是会随着年龄而升高的，因为心脏要用更多的力量去压迫血液使血液能够通过老年人收窄了的动脉。但是，在强调身体的衰老过程中出现的组织器官退行性变的时候，也往往意味着人们对已经发生了的病变束手无策，因此，弗雷明汉心脏研究的重要性不仅仅只是在识别出了种种与心脏病的发生密切相关的危险因素，更为重要的是弗雷明汉心脏研究还使医学专家和普通民众都认识到可以通过改变自己的生活习惯和行为，可以在很大程度上预防心血管疾病的发生、甚至减轻已经发生了的心血管疾病带来的损伤。在人类的研究历史上，弗雷明汉心脏研究也是第一次把妇女纳入到了研究对象之中。弗雷明汉的心脏研究和其他疾病的流行病学队列研究彻底改变了20世纪后半叶对疾病的关注点，即从治疗已经发生、已经存在的心血管疾病转到了预防心血管疾病的危险，这种预防为主策略的关键因素就是识别出那些最有可能发生心血管事件的人群，并进行靶向的干预。
弗雷明汉心脏研究大致上可以划分成三个阶段。最初的 30 年，主要是使用传统的流行病学调查、统计学研究，科学家们尽量记录下尽可能多的、一切所能观察到的人们日常生活的习惯、饮食习惯，并进行心电图、X光、血液胆固醇检测等，然后与看到的疾病相结合，去推测疾病发生的原因和影响疾病的风险因素。在这个阶段，科学家们已经注意到肥胖、高血压、高胆固醇和吸烟，都是心脏病发病的风险因素。1970 年代末期以后，研究进入到了第二个阶段，此时随着科学技术的进步，诸如超声心动图、颈动脉超声等等图像技术连续出现了，所以这个阶段的特点是对心血管有了清晰的图像识别。第三个阶段始于1980 年代的末期，开始研究遗传因素对心血管疾病的影响。
弗雷明汉的心脏研究发现了许多导致心脏病发生的危险因素：
高胆固醇：正如30年代的观察所发现的一样，胆固醇这个脂肪狀的物质，可以集结在血管的內壁上，导致血管狭窄、闭塞，从而引发心脏病和脑卒中。但是以前人们认为，血清胆固醇的增高只是一个偶然的现象。而正是弗雷明汉的研究才最终肯定了血清高胆固醇增高就是心血管疾病的一个非常重要的、必然的风险因素，而不是一个偶然的因素。
高血压：在1948 年以前，医学界以为要迫使血液能够通过老年人身体里那些已经发生了硬化的动脉血管，就需要血压有一定程度的升高，所以高血压只是衰老过程中的一个再正常不过的现象而已，不值得大惊小怪的。但是弗雷明汉的心脏研究却揭示了高血压本身就是一个独立的疾病，如果不加以有效的控制，高血压迟早都会演变成心脏病和脑卒中。直到20世纪70年代的早期，许多医生的参考书还在反复强调舒张压才是血压更好的衡量指标，结果，收缩压的升高在那个年代就被认为是无害的，尤其是在老年人群中，大多数人都认为血压的允许值上限为100+年龄，对于年龄≥70岁的人群而言，一些人甚至认为可以接受的收缩压上限为210mmHg、舒张压的上限为120mmHg。尽管一些基于医院和尸检的研究已经开始怀疑收缩压不重要的那些学说，但是这些研究的发现由于选择性的偏移和样本数量的不足而受到了很大的限制。与过去普遍认为的只有舒张压的升高才是对心脏的不利影响这种认识不同的是，弗雷明汉的心脏研究发现，收缩压的升高和舒张压的升高具有同样的危险性。1971年，弗雷明汉心脏研究研究人员分析了14年的随访数据，发现血压的基线值升高就会显著地增加冠心病的死亡风险，同时也发现收缩压较舒张压与冠心病的关系更为密切。另外两项弗雷明汉的心脏研究也表明了收缩压的升高预示着脑血管事件和心衰，而舒张压却并非是这些事件的相对更好的预测指标。
吸烟：弗雷明汉心脏研究发现，吸烟会使心肌梗塞和猝死的机会增多，而且和吸烟的数量呈正相关。弗雷明汉研究还发现，只要停止吸烟，心血管发生疾病的风险就会减半。
肥胖：弗雷明汉的研究有力的证明了肥胖也会引起心血管疾病，而且肥胖也会加大其他心血管疾病的风险。
运动：弗雷明汉 的研究发现，即使是低强度的运动也具有保护心脏的作用。
减肥：弗雷明汉研究发现，反反复复增重和减重(减肥)，无论男女，心血管疾病也会增加。
糖尿病：患有2型糖尿病的人，出現心血管疾病的风险是正常人的 2 倍。就算还未正式患上糖尿病的高血糖者，其心血管风险也是正常人的 1.5 倍。糖尿病患者也有较大机会患上高血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)血症和高血压。
此外，弗雷明汉心脏研究还发现，女性较男性会更晚才患心血管疾病，而女性一旦患上了心血管疾病，死亡率卻比男性更高。
开始于1948年的弗雷明汉心脏研究以揭示高胆固醇与心血管疾病的关联关系而闻名于世，直到1995年，弗雷明汉心脏研究才把视野从白种人扩大到多民族人群。另外一个心血管疾病的前瞻性研究几乎从一开始就在不同的国家、不同的人种之间同时开展，不但也研究了高胆固醇与心血管疾病之间的关联，而且也很好的揭示了饱和脂肪酸、甘油三酯与心血管疾病之间的关系，这就是七国研究。如果说弗雷明汉心脏研究更加注意研究心血管疾病的风险因素，那么七国研究的重心就已经放在了饮食脂肪成分对这项风险因素的影响和对疾病的影响。七国研究试图解开饮食中饱和脂肪对心血管的致病影响。
膳食中脂肪酸对心血管疾病风险的影响
弗雷明汉心脏研究将血清脂肪酸、胆固醇浓度与心血管疾病风险之间的关系已经阐述得非常明确了，但是血脂和膳食脂肪、碳水化合物之间的关系至今却还在探索之中，可以说现在完成的所有的研究都还没有提供让人充分信服的证据，来证明膳食中的脂肪与血脂之间究竟是什么关系。我们还需要进行大量的研究，来明确膳食脂肪与血清脂肪之间的关系。
人们早就开始怀疑高脂肪食物与动脉粥样硬化之间存在关系，这个怀疑的历史绝不比怀疑血清脂肪与心血管疾病之间存在关联的历史更短。但是直到20世纪的50年代，人们才开始研究各类脂类饮食对健康的影响，当时为了证实膳食脂类与心脏动脉粥样硬化的发生存在着因果关系，美国的化学家安塞尔·凯斯( Ancel Keys)在1953年进行了大规模的流行病学研究，他首次建立了饮食脂肪水平与心血管事件死亡率之间的关系。
但是六十年以后的2010年，研究又发现，在对超重和肥胖的研究中，发现那些坚持等热量饮食(总的摄入能量恒定不变)的患者，饮食中脂肪比例的增加却并不一定导致肥胖的增加。在保持膳食的总热量恒定时，增加膳食的脂肪比例(这意味着同时减少碳水化合物或者蛋白质的比例)甚至还可能减肥。这些结论是由美国的j·m·希卡尼(J.M. Shikany)在2010年对1976年至2005年间的13项高度控制的研究进行了分析后得出的。相反，在低能量摄入的情况下，脂肪比例的降低还会导致体重增加。因此，在美国，有人就认为如果按照营养学家对民众的建议，减少脂肪的摄入量，但与之相伴的却是越来越普遍的肥胖现象。一般而言，体重的增加与总能量的摄入过多有关，而与脂肪的摄入比例过多无关。过多的脂质(总热量过高)显然可能导致肥胖，但它们也只是一个复杂的多因素过程中的一个因素而已。因此，根据目前的研究结果，我们就很容易理解为什么对抗肥胖是不能减少或者限制脂肪的摄入量的，而是要首先限制盘子中所包含的全部能量(总热量)，并通过适当的体育活动增加能量的消耗。
著名的七国研究就是安塞尔·凯斯( Ancel Keys)从1947年开始在明尼苏达州开展的一项前瞻性的研究。当时，面对看起来非常健康的中年男子突然心脏病发作倒在了大街上，凯斯首先提出了这样的一个问题：那些受到(心脏病发作)袭击的人和那些保持着良好状态的人之间有什么不同呢？它们之间的不同特征(风险因素)应该可以给我们提供预防(心脏病)发作的原因方面的知识和可能的预防风险方面的知识。于是，他招募了300名企业的管理工作者参加到年度检查和长期的死亡随访(死亡随访)研究之中。
1951年至1952年，凯斯在牛津大学的学术休假给了他一次顺道旅行的机会，一位同事邀请他去意大利看看，因为那不勒斯的工人就很少出现心脏病的发作。这次那不勒斯之行最终促成了来自七个国家的长期研究和不断积累的证据，凯斯和他的新同事们对从事体力劳动和管理阶层招募到的志愿者进行了非正式的调查，他们采集了血样，询问了饮食习惯，并对当地医院的心脏病患者进行了调查，结果显示，体力工作者人群的血清胆固醇水平往往较低，而从事管理执行层面的非体力工作人员和心脏病患者的血清胆固醇水平较高。
从1954年到1956年，在国际著名的心脏病学家、波士顿的保罗·达德利·怀特(Paul Dudley White)的积极参与下，凯斯开始对西班牙、南非、日本和芬兰的不同人群进行一系列非正式的调查。这些研究提供了一些有启发性的证据，表明心脏病(CHD)发病率在美国、芬兰和南非的欧洲群体中较高，在地中海国家、日本和南非的土著人口中较低。这次非正式的研究就是后来正式的七国研究的前奏。
上世纪50年代末，正式研究的时机成熟了，许多国家都承诺加入了这项研究。该研究需要多中心的群体研究才能满足研究的目标。在实地行动之前，明尼苏达州作出了巨大的努力，使适用于不同文化和偏远地区的程序和测量方法达到了标准化。1957年秋季，在意大利南部的尼科特拉村和克里特岛的6个村庄进行了正式的实地试验调查。正式设计的对七个国家的全部男子样本的研究调查始于1958年，在克罗地亚(前南斯拉夫)达尔马提亚海岸进行了实地检查。
凯斯和他的同事们一开始就提出了一种假设，即不同人群之间冠心病的发生频率的差异与他们各自的身体特征和生活方式，特别是饮食结构，尤其是脂肪(脂肪酸)和血清胆固醇水平之间存在一定的有序关系。最初的假设是，如果长期去跟踪那些与传统生活方式和饮食习惯形成了鲜明对比的人群中的中年男性群体，应该有可能衡量出个人和人群在心血管风险、健康行为和生物学因素方面的差异，其中一些因素应该是可以改变的，从而为能为以预防心脏病发作为目标的改变个人和公共卫生提供证据。
七个国家的研究是一个典型的流行病学研究，报告了饮食饱和脂肪酸(SFA)的摄入量和冠心病死亡率之间有很强的正相关的关系，以及饮食饱和脂肪酸总摄入量与甘油三酯(TC)之间的显著相关性。随后的流行病学研究也发现了饮食中饱和脂肪酸和甘油三酯的水平与冠心病发病率之间存在着相关性。在最近的一项研究分析中，研究追踪了25年以来的冠心病死亡率与四种主要的饮食饱和脂肪酸的平均摄入量之间存在着很强的正相关：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸(r > 0.8)，其中月桂酸(12:0)和肉豆蔻酸(14:0)的摄入量与甘油三酯的相关性最强(r = 0.84, r = 0.81)。
凯斯和海格斯戴(Hegsted)等人在20世纪60年代的那些早期研究中，通过对许多临床的研究数据的回归分析，评估了膳食脂肪酸对人类甘油三酯的影响。根据回归分析的预评估认为，膳食中饱和脂肪酸可能比碳水化合物和单不饱和脂肪酸更能升高甘油三酯，而膳食的多不饱和脂肪酸则会降低甘油三酯。临床研究也证实了膳食的饱和脂肪酸具有提高血浆LDL-C的作用，每增加1%的饱和脂肪酸能量，LDL-C水平就将增加约0.033-0.045 mmol/L。除了提高甘油三酯和LDL-C，膳食饱和脂肪酸还被证明也可以提高HDL-C的水平。预计饱和脂肪酸每增加1%，HDL-C将会增加0.011 0.013 mmol/L。
还有一项研究也揭示了饮食脂肪与心血管疾病之间的关系，在这项名为“饮食饮食对脂蛋白和血栓形成活性的影响(Dietary Effects on Lipoproteins and Thrombogenic Activity，DELTA)”的研究中，研究者用美国人的平均饮食(AAD)(34%千卡的总脂肪，15%千卡的饱和脂肪酸)方案与第一步饮食(Step I Diet)(28.6%千卡的总脂肪，9%千卡饱和脂肪酸)方案和一个低饱和脂肪酸饮食(25.3%总脂肪，6.1%饱和脂肪酸)方案进行了对比，与AAD组相比，第一步饮食组和低饱和脂肪酸饮食组的甘油三酯分别降低了5%和9% (p均< 0.01)，LDL-C和HDL-C则分别降低7%和11%。这个研究也清楚的表明，美国居民平均饮食中的总脂肪能量太高了(35%)，饱和脂肪酸的比例也太高(15%)。现在的各种饮食建议、饮食指南中，基本上都要求居民摄入的总脂肪比例不要超过30%，饱和脂肪酸的比例不要超过10%，居民膳食建议对摄入脂肪的要求与DELTA研究观察到的结果是非常吻合的。
还有一些研究也关注着膳食脂肪酸的变化会如何影响到血浆甘油三酯、LDL-C和HDL-C。最近的回归分析表明，硬脂酸(18:0)对甘油三酯、LDL-C和HDL-C没有影响，而肉豆蔻酸(14:0)比月桂酸(12:0)和棕榈酸(16:0)更能升高血浆胆固醇。最近对60个对照试验的荟萃分析确定了不同的饱和脂肪酸相对于碳水化合物(CHO)对甘油三酯/HDL-C比值的影响，结果表明月桂酸对增加LDL-C的作用最大，但对饱和脂肪酸/HDL-C的比值却有较大的降低作用，这是因为月桂酸升高HDL-C相对于升高甘油三酯的比例要大一些。肉豆蔻酸和棕榈酸对甘油三酯/HDL-C比值这一比例几乎没有影响，因为甘油三酯和HDL-C都有类似的升高；硬脂酸则降低了这个比例，因为HDL-C略有增加。
对于肥胖和糖尿病的代谢综合征，1999年法国的C. Magnan所做的研究提示，高脂肪的饮食具有脂毒效应，会导致胰岛素功能失调和体重失去控制。高脂肪饮食的有害影响还可以从肠道吸收的微生物内毒素引起的持续炎症状态中找到原因，这些内毒素一旦出现在血液循环中就会导致胰岛素抵抗，它们也会导致血管功能紊乱，引起动脉粥样硬化和高血压。这些效应在人类食用富含脂质(50克/天黄油)的食物后不久就可以得到证实，这说明脂质超载与肥胖与心血管疾病之间是有关系的。
但是在血脂与心血管疾病风险之间关系这个层面上，2005年K. Oh在美国开展了一项护士健康研究，这项共有8万名女性护士参加的大型流行病学调查，也未能建立起脂肪的摄入量和心血管疾病之间的关系。
从目前心脏病理事件的结果来看，逐渐明朗的不仅仅是消耗了多少脂肪，还更应该考虑的是脂肪的质量。有的人认为，脂肪的质量比脂肪的数量更容易影响心血管疾病的风险。人们观察到，即使是同样富含脂肪的饮食(约占总能量摄入的40%)，芬兰人和希腊人患心脏病(心脏病发作)的几率也是大不相同的。利用流行病学的方法，临床医生也很少发现脂肪的摄入量与心脏病之间存在任何的显著关系。新西兰的C.M. Skeaff在2009年的研究中发现，即使膳食脂肪的摄入量增加5%也并没有改变这些疾病的发病率。而同一项研究还表明，当用部分的饱和脂肪替代不饱和脂肪而不是替代碳水化合物时，心血管疾病的风险就降低了，这显然是脂肪的质量决定了心血管发病率的数量。
2005年K. Oh对美国护士的研究也很好地解决了膳食脂肪和心脏病发作之间可能存在联系的问题，在对大约83,000名女性进行了20年的跟踪研究以后 (Halton et al. 2006)，这项调查显示，低碳水化合物、富含脂肪和蛋白质的饮食，不会诱发任何额外的心血管疾病的风险。相反，这项研究也发现，动物来源的饱和脂肪比植物来源的不饱和脂肪危害更大一些。许多其他的研究也已经证实，饮食摄入的脂肪质量确实是心脏病发病的主要决定因素，即使将脂肪能量降低到总摄入能量的35%以下，也不会带来额外的好处。
饮食的干预研究
大量的研究揭示了心血管疾病的风险影响因素，也揭示了膳食脂肪如何影响到心血管疾病的风险。还有一类研究，直接就在人群中开展了各种各样的饮食干预实验，以探索通过膳食调整来降低心血管疾病的风险是否有效果。
1946年，洛杉矶的维斯特?莫尔森医生开始了一项研究，这项研究其实比弗雷明汉的心脏病学研究还要早两年。他试图“确定膳食脂肪摄入与动脉粥样硬化发病率之间的关系”。在他的研究工作中，他让50名发生过心脏病发作的幸存者继续按照以前的日常膳食习惯进食，而让另外50名发生过心脏病发作的幸存者进食他设计的一种实验性的膳食。之所以选择发生过心脏病发作后的幸存者来参与研究，是因为这些人毫无疑问都是诊断明确的心脏病患者。
在实验膳食组，他减少了食物里的脂肪和胆固醇的比例。在他公开发表的一份样本性食谱中，他只允许患者每天吃两餐量非常少的肉食：午饭吃大约2盎司的烤羊肉，而且是瘦肉，晚饭也只吃2盎司羊肉，即使你很喜欢这种烤羊肉，包括酱料，你都不能超过规定的数量。事实上，在实验膳食组，医生还列出了一个很长的列表，更加具体的规定了不能吃的那些食物，其中包括奶油汤、猪肉、肥肉、动物脂肪、全脂牛奶、奶油、黄油、蛋黄、奶酪、面包、甜食(由奶油、鸡蛋和全脂牛奶烤制的甜食)。
8年以后，继续享用习惯的正常美国膳食的这组患者中，只有12个人仍然还健在(占24%)。而在实验膳食组中，还有28个人仍然健在(占56%)。实验膳食组的存活率几乎是对照组的2.5倍。12年以后，对照组(正常膳食)中所有的受试对象均已过世了，而在限制食物量的实验膳食组中仍然有19人健在，实验膳食组的存活率达到了38%。莫尔森医生的这个实验证明，只要适量地减少摄入动物来源的食物，同时适量地增加植物来源食物的摄入，就可能活得更长久一些。
我们知道，在1946年的时候，当这项干预膳食中动物成分的研究开始的时候，大多数科学家都还只是认为心脏病就是衰老的一个必经阶段，是不可避免的，无论怎么做都不能阻止这个衰老的疾病过程。莫尔森用膳食结构调整的方法，显著地改善了疾病的病程，他的研究证明对心血管疾病进行适当的饮食营养干预是有利于患者的生存和生存质量的，即使在他的研究中选择了疾病已经非常严重、已经造成过患者的心脏病发作，膳食结构调整的营养干预仍然发挥了可观的效果。
当时进行的另外一项研究也证明了减少膳食脂肪可以预防心血管疾病风险的道理。北加利福尼亚的一群医生选择了更大规模的一组研究对象，这些研究对象都患有严重的心脏病。医生们让受试的对象进食低脂肪、低胆固醇的膳食。他们发现进食这种膳食的患者，其死亡率比不按照这种膳食进食的患者降低了4倍。这项研究同样没有区分出单纯限制总热量比例和限制膳食脂肪的差别。
在芬兰进行的一项大型的国家规模的研究或许也能够更好地评估减少饱和脂肪的摄入量对心血管疾病发病率的潜在影响(Puska 2009)。事实上，芬兰在1972年建立了国家的预防计划之后，首先就在北卡雷利亚省实施了研究，然后在整个芬兰实施了研究。30年后观察到，研究对象的脂肪摄入量下降了16%，饱和脂肪酸的比例下降了40%，而同期，研究对象的胆固醇血症下降了14%，最显著的结果是心血管疾病的死亡率也下降了14%。芬兰采取的干预行动是饮食脂质在预防主要死因方面具有重要性的一个重要的例子。
(https://thl.fi/en/web/thlfi-en/publications)
但是像莫尔森研究的这类膳食结构调整的实验方法是有漏洞的，站在今天的角度来回顾这些实验，我们对“减少动物来源”、“减少脂肪摄入量就降低了死亡率”这些结论必须要有一个清醒的认识，至少可以提出某些疑问，因为这些实验缺少植物膳食组的对照、也缺少减少总热量的数量比例的对照。如果继续过去日常习惯的“正常”膳食的食物结构比例不变(主要是肉类食品与植物食品两者之间的搭配比例)，但是只减少总的摄入膳食数量，结果又该如何呢？在近年来对动物进行的热量限制的实验中，已经证明了总热量限制是可以延长实验动物的寿命的。而如果将上述那些实验组中膳食中的肉类热量等量的置换成植物类的食物或者是海洋类的食物，结果又如何呢？我们今天看到的所有类似的人体膳食控制实验，基本上都是用减少膳食中脂肪的量或者脂肪的比例来反推出过多的脂肪会导致心血管疾病风险的增加这类的结论，这种结论是不可靠的。迄今为止，由于伦理方面的限制，在怀疑膳食脂肪会增加心血管疾病风险的前体下，临床医生是不可能要求患者增加膳食脂肪的摄入量的，不可能要交心血管疾病患者多吃脂肪，所以，全世界并没有一个人体实验是用增加膳食脂肪的量或者比例来观察心血管疾病风险变化的，因此，到目前为止，膳食脂肪含量的变化对人体的影响，我们还缺乏直接的实验证据。
有关膳食脂肪的长期争论
由于对人体可以进行血液的检测，对心血管疾病也可以进行死亡后的病理证实，所以，以弗雷明汉的心脏研究为代表的大量人体研究，已经证实了血清高甘油三酯、高胆固醇(TC)、高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是心血管疾病的风险因素，而血清较高的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则有利于心血管的健康。这些关于血脂与心血管风险之间关联关系的结论，基本上不存在争议。
但是，血清里的脂肪毕竟不等同于饮食中的脂肪，所以，在进一步研究膳食中的脂肪是如何影响到血脂、影响心血管疾病风险的时候，就出现了大量的、甚至于是非常尖锐的、矛盾的各种各样的结论与意见。我们今天看到的关于脂肪与心血管风险的学术论文、科普文章，既有关于血脂的，也有关于膳食脂肪的，这是完全不同的两个范畴，务必仔细区分。
自1940年代以来，大量的关于心血管疾病的风险研究、膳食营养对心血管疾病风险的影响，和利用营养干预来防止心血管疾病的发生，或者延长心血管疾病患者的生存时间，这些研究都已经取得了丰硕的成果。而且，海量的研究数据也确实证明了心血管疾病并不是衰老导致的不可避免的结果，即使在某个人的心脏病已经发展到了非常严重的时候，采取对脂肪、胆固醇的控制措施仍然能够延长患者的寿命。这样的这些发现完全改变了过去历史上人们对心血管疾病这种头号致死疾病的认识，而这些新的认识，又使膳食和其他环境因素继续成为心脏病研究关注的重点。
但是，长期以来，在所有的这些研究和讨论中，仍然留下了太多的疑问有待进一步解答。首先的一个疑问就是衰老本身在心血管疾病的发生过程中究竟有多大的作用？尽管以弗雷明汉心脏病学研究为首的研究一再揭示了心脏病并不是衰老导致的不可避免的结果，而是可以通过营养干预避免心血管疾病的风险，但是，却并没有说明既然通过膳食和营养干预、避免高脂肪饮食能够防止心血管病的发生，那又能不能中断衰老的发生过程呢？
另外一个争论不休的问题就是膳食中的胆固醇究竟是不是导致血清高胆固醇的原因？最新的美国居民膳食营养指南(2016)，已经不再提食物中的胆固醇上限了。实际上，科学界至今只是证明了冠心病患者中高胆固醇血症的存在和动脉粥样硬化的血管壁里有大量的胆固醇积存这两个现象，却并没有任何证据证明了膳食中的胆固醇就是产生心血管疾病的致病原因。膳食中的胆固醇并不能够代表血液中的胆固醇，还没有任何一个实验证明了饮食中的胆固醇含量与餐后血中胆固醇含量存在某种比例关系。毕竟血液中80%的胆固醇是来自于肝脏细胞从头合成的胆固醇，而不是来自于饮食中的胆固醇。
还有一个重要的饮食争议，那就是能不能吃动物类型食物的问题。有的研究提出，动物脂肪、蛋白质摄入越多，心脏病的发病率就越高。而且，有多项动物研究结果证实，用动物蛋白(如酪蛋白)饲养大鼠、家兔或是猪的话，就能够显著地增加它们的胆固醇水平，但是如果给它们摄入植物蛋白(如大豆蛋白)的话，就能显著地降低它们的胆固醇水平。在人体中进行的实验研究，不仅也验证了这些发现，而且还进一步证明了人在食用了植物性蛋白后对血清胆固醇有降低的效果，比仅仅限制脂肪或胆固醇的摄入效果更好。我们如果仔细思考这些研究结果，就不难发现，这种膳食实验往往是针对特定人群的，比如中老年人群。既往的研究缺乏对个体进行终身的持续观察。比如某个人，十岁、二十岁、三十岁、四十岁、五十岁、六十岁这样观察下去，分别进食动物类食物和植物类食物，其二、三十岁和五、六十岁的血清胆固醇分别会发生什么样的变化？如果同一个人无论在年轻还是中老年时进食动物类食物与进食植物类食物后胆固醇水平都会发生明显的差异，才能说明膳食性质会直接影响血清胆固醇水平；如果血清胆固醇水平受膳食性质的影响明显发生在中老年，我们至少更应该怀疑人体的脂肪代谢能力对血清胆固醇的影响，而不是膳食性质。
很多的对比研究过程似乎都缺少先把动物性食物和植物性食物的能量等量化这个过程，也就是说，研究的结论缺少在同等能量的动物性食物与同等能量的植物性食物之间进行比较这个关键性的控制，因为如果按照能量的密度来进行衡量的话，动物性食物的能量密度往往要高出植物类食物很多。因此，在不同性质的食物之间进行比较，如果缺少能量密度的一致性、等当量性，研究的结果就缺乏了一定的可比性和科学性。例如3000千卡的动物食物与1500千卡的植物食物对血脂的影响，怎么对比？是动物和植物质的差别导致的血液胆固醇一高一低，还是不同的能量值造成的？前面述及的维斯特?莫尔森医生的膳食对比实验明显的就存在这个问题，他的实验组的患者被限制着每天只能吃两餐量非常少的肉食，而对照组却继续按照传统的美国饮食进食，问题是传统的美国饮食的总能力量是多少？其总能量与实验组有没有差别？如果传统美国饮食的总能量远远大于实验组，莫尔森得出的膳食脂肪摄入会影响动脉粥样硬化发病率这类的结论就不太可靠了，甚至于有关的血脂、血胆固醇的结论也是危险的，因为更容易接受的结论应该是总热量的高低会影响寿命和心血管疾病。所以，维斯特?莫尔森医生的实验组和对照组都应该控制在同等热量水平上进行比较。
膳食脂肪究竟会不会成为心血管疾病的危险因素，既涉及到膳食总能量的多少问题，又涉及到饱和脂肪与不饱和脂肪的性质的问题。有的研究认为，膳食中的饱和脂肪是导致心血管疾病的罪魁祸首，而植物类不饱和脂肪是心血管的保护神；而另一些研究又发现，植物不饱和脂肪更容易被氧化、不稳定，是心血管疾病的重要风险，相反，动物类饱和脂肪的分子结构稳定，膳食中的饱和脂肪对人体心血管基本无害。这些研究的结论其实都是正确的，只是各自研究的角度不同而已。无论是肥胖、还是心血管疾病的风险，只要我们对膳食的总热量加以限制，就总是能取得令人满意的结果的。所以，在目前林林总总为数众多的各种膳食研究的结论中，我们都有必要注意到总热量的水平。前面提及的许多减少动物脂肪的膳食，其实也减少了膳食的总热量，而据此就得出膳食脂肪与心血管疾病风险之间存在着关联关系这种结论，还不够严谨，因为我们也完全可以得出膳食总热量和心血管疾病风险之间存在关联这样的结论。全世界日平均热量摄入为2700千卡，美国平均为3500千卡，中国为2200千卡，假如观察实验以美国的人群为主，以美国的日常膳食为对照组或者实验组，其总热量就太高了；而中国人的平均热量又太低了。这些热量的变化也会直接影响到我们对所有的膳食实验结果的判断。
所有的生物都有着上亿年的进化历史，饱和脂肪酸、胆固醇这类动物体内必然存在的化学物质，怎么到了最近这几十年，就变成了心血管疾病的风险因素，而心血管又是头号致死疾病，亿万年的进化为什么没有把这些致死性的化学物质淘汰掉呢？
诸如此类的疑问，在当前心血管疾病的研究中比比皆是，不可能避免，值得我们进一步去研究。
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