【思享家】FDA随笔系列（九）：GDUFA这三年（下）
2016/5/26 医药经济报

    

     一边需要“换车胎”，一边还得“高速行进”，FDA是否真正做到了呢？

     GDUFA实施这3年，要在改造审评机器、改革审评流程的同时维护审评效率不低于GDUFA实施前的状况并非一桩易事。

     考虑到未来两年产业界仍将继续递交新的申请，从需要处理的任务数量来看，当前FDA应当是面临相当大的工作压力，尚未取得转折性胜利。在一些关键方面，困难和挑战还是很多。

     1. OGD与产业界的沟通有所改善，但与产业界的期望相比仍有差距。这3年，OGD在保持和企业的沟通方面表现主动，提出发补要求(IR)、易改正缺陷(ECD)、全项审评意见函(CR)，还甚为贴心地公布了内定审评时限(TAD)，告知产业界可以对照评估进展情况，及时提出沟通需求。但从业界反应看，似乎认为改善理所应当，而更多担心OGD专注于在这些流程改进上实现了承诺的目标，只是在表面上采取行动，而无助于审评的实际结果。

     比如，2014年因变更有关稳定性方面的标准，曾引发业界集中提交大量申请。再如，过去3年里，OGD公布的目标时限只是努力对ANDA作出决定的内部管理目标，并不是GDUFA法定时限，如果无法按照内定时限采取行动，产业界除了相信OGD的努力并等待之外，也无计可施。GDUFA实施后，立卷审查退审的比率不降反升也会令业界焦虑：2010~2012年的平均退审率为16%，2013~2015年的平均退审率上升至18%，2015年的退审率达到了23%。

     2. OGD作出首轮决定的数量和比例大幅提升，但每年通过审评的ANDA申请数量并未显著增加。OGD对于申请主要作出四类决定：ANDA批准(AP)、预批准(TA)、变更补充申请(PAS)批准，以及全项审评意见函(CR，意味着本轮不予批准的决定)。GDUFA之前的2012年，OGD作出以上四类决定的总量不超过1000件。而从2013年开始，决定总量持续超过2200件。从数字上看起来，OGD的审批效率有大幅改进。但是，如果比较ANDA批准的数量，就会发现这3年的批准量未升反降，也就是说，OGD效率提高主要依靠的是PAS批准和发布全项审评意见函(CR)的增加。前者在2013财年比2012财年增加了96%，此后继续稳定了有关批准行动的数量。后者的增加变化更为显著，2012财年OGD不过发了区区84件CR，但2013财年作出这类决定的数量增加到1251件，此后3年发布的CR决定数量基本维持在这一水平。

     换言之，GDUFA之后所作出的决定，远远不是意味着OGD完成了审评工作，而更多的可能是将审评工作推向下一轮次。

     3. 提高ANDA申请的质量和首轮审评通过率还有很长的路要走。从2009~2014年间的统计数据来看，仿制药首轮审评通过率只有1.4%，多数申请需要经过3~4轮审评才能得到批准。

     从2014年10月递交申请的51件申请的审评结果来看，截至2016年1月31日(按照GDUFA公布的目标时间是2016年1月)，批准了2件，预批准了4件；退审4件，仍在排队的3件；发布全项审评意见函(CR)38件。

     计算下来，首轮审评通过率提高到12%，已有明显改进。Kathleen Uhl医生2016年4月公布的最新首轮审批率提高到14%。但是，如果和新药(NDA)审评的数据相比，差距极大。PDUFA的实施极大改进了NDA的首轮审评通过率。1993和1994年，这个比率分别为36%和23%；此后，首轮审评通过率稳步上升，2014年达到89%，2015年达到95%。

     显然，GDUFA学习借鉴PDUFA的经验，精简审评程序，确保审评工作更具可预见性和连续性，帮助患者更快地获得安全有效的仿制药，还有很长的路要走。不过，从另一个角度来说，这样的比较也显示出FDA与产业界在仿制药方面共同努力的空间巨大。特别是企业一开始就要将仿制药的研发工作做好、申请涉及的工作质量提高，这既需要产业界的投入，也需要FDA更为有力的引导。

     4. GDUFA对监管事务办公室(ORA)的现场检查工作提出了更多要求。由于仿制药发展历史上曾出现丑闻，整个行业付出巨大努力才使公众相信仿制药和原研药品的治疗等效，因此，确保质量格外重要。

     GDUFA总体目标是：所有生产商(不论是美国国内企业还是国外企业)都需遵守同样的生产质量体系标准，同时加强FDA识别和追踪所有涉及在美出售的每一件药品所有参与者状况的能力。GDUFA计划始终强调加强对制剂工厂和原料药工厂的检查，特别是海外工厂的检查。目标是要在5年之内，对美国国内和美国以外的设施都能开展两年1次的检查，使得FDA可以确定药品供应链中的任何违规者。

     这样的目标事实上要求FDA成为全球监管者。但对于ORA数量有限的药品检查员队伍来说，挑战何其巨大。特别是，印度和中国的企业在仿制药及其原料药方面占有相当份额，FDA需要在这些地区增加更多的监管活动。如果ORA不能尽快采取有效措施，也许现场检查正在或将会成为制约审评完成的最大瓶颈。

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     ■编辑 刘莉

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