《中药肝损伤临床评价指导原则》征求意见！严重肝损伤可考虑撤市
2018/3/16 医药经济报
3月16日，《中药肝损伤评价指导原则》开始在CDE官网征求意见，其旨在指导和帮助中药研发、审评、监管、使用等相关机构及人员，有效捕捉和识别中药肝损伤风险信号，科学厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系，系统评价相关中药的安全性及风险获益比，有针对性地制定中药肝损伤的风险防控措施，提高中药新药研发的成功率，实现中药产品全生命周期安全性风险监测与管控，促进我国中药产业和学科健康发展。意见征求时间截止4月16日。
该指导原则针对的是在研和已上市的中药制剂(含民族药)。临床使用的中药材、中药饮片、配方颗粒、中药提取物、民间草药等可参考执行。
中药肝损伤因果关系评估流程
肝损伤因果关系评估是中药肝损伤客观评价与诊断的关键。在该指导原则中，肝损伤因果关系评估，不仅要甄别患者肝损伤是否由中药所致，同时要甄别是否由何种中药所致。针对中药肝损伤因果关系的客观评估，该指导原则建议参照中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》推荐的整合证据链法进行客观分析，其基本规程如下图：
上市后中药肝损伤因果关系评估流程
(RUCAM：因果关系评价量表方法评分；虚框内部分可在有条件的实验室开展)
RUCAM因果关系评分表
中药新药上市后肝损伤风险防控措施
根据该指导原则要求，在上市前风险防控与临床处置措施的基础上，中药新药上市后的肝损伤风险防控措施还应包括以下几个方面：
1.避免超药品说明书使用
中药新药上市后，应在具有中药处方资质医生指导下合理使用，避免超适应症(证)使用、超剂量使用、超疗程使用，同时注意避免该药与西药、其他中药、保健品等合并使用时可能产生或增加的安全性风险。
2.加强药品不良反应监测与信息共享
根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部令81号，2011年7月1日施行)，国家实行药品不良反应报告制度。药品研发和使用的相关机构及人员应加强对药品不良反应上报的自觉性、时效性和准确性。针对确有肝损伤风险的中药品种，可采取重点监测和抽查的办法，全面获取其肝损伤信息，研究制定降低肝损伤风险的措施。相关风险信息和控制措施应尽可能地在中药研发、生产、使用、经营、监管等机构和个人及患者之间实现共享。
3.排查高风险人群和风险物质
针对获益大于风险的中药，排查和评估其诱发肝损伤的病证基础及风险物质，从遗传、免疫、代谢等方面，甄别其诱发肝损伤的高风险人群及其特征。研究制定合理的肝损伤风险物质限度控制范围，或建立与肝损伤相关的生物测定方法和标准，修改该药品的质量标准。
4.修改药品说明书
当该药的获益大于风险时，最常见的风险管理手段是修改药品说明书，增加药品可能导致肝损伤的高风险人群、临床表现及严重程度等相关信息，并建议对用药者进行定期或不定期的肝功能监测。对于可诱发严重肝损伤的药品，建议在其药品说明书中给予黑框警示、警告并制定相应的风险预防措施。
5.严格限制药品流通或撤市
针对已发生严重肝损伤的中药，或风险获益比不明确的中药，应严格限制其流通和使用，这是在修改药品说明书与药品撤市之间降低其临床安全风险的重要措施。必要时可考虑撤市。
中药肝损伤评价今后工作重点
该指导原则指出，我国药物性肝损伤特别是中药肝损伤评价研究起步较晚，近年来虽然取得了长足的进展，但临床误诊率和漏报率高、肝损伤物质及致病机制不清、防控措施缺乏针对性和系统性等现象和问题仍然突出，以肝损伤为代表的中药安全性问题一直困扰着中药新药研发、临床安全用药及产业化发展。今后中药肝损伤评价工作将从以下几个方面进一步开展和加强：
1.建立并完善符合中国国情和中药特点的药物性肝损伤评价策略、方法和标准。重点将针对中药肝损伤因果关系评估难题，应进一步强化证据意识，寻找和建立具有良好专属性和灵敏度的中药肝损伤生物标志物，科学地厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系，最大限度地避免误诊、误判和误导。
2. 尽快建立全国性的药物性肝损伤监测与研究专业协作网络，开展我国药物性肝损伤特别是中药肝损伤的“家底”调查与监测，全面了解中药肝损伤的药物流行病学趋势及其在全部药物性肝损伤的构成比，及时发布权威的与中药肝损伤相关的安全用药风险信息。
3. 针对肝损伤高风险中药，特别是传统无毒中药的肝损伤问题，采取临床与基础研究相结合方式，深入系统地开展其肝损伤客观性、毒效物质基础和毒理学机制研究，从中药质量标准、临床精准用药等方面建立其临床安全性风险防控措施。
4. 加强中药安全用药宣传和教育，科学理性地看待中药安全性问题，既不要以偏概全、肆意夸大，也不要轻视甚至完全否认，不断提高临床医生和广大消费者的安全用药自觉性和自我保护意识，有效防止中药的滥用和误用。
■陈雪薇 整理
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