优化生态，国际化创新重点在制剂
2018/9/5 19:44:43 医药经济报
受益于政策环境的改善，中国医药产业已具备一定的创新能力，未来提升医药创新对经济发展和民生价值贡献的关键是，构建可持续发展的医药创新生态系统。而构建这个生态圈包括多个要素，从而需要加强顶层设计、产业链各环节推动理念变革、机制完善和能力提升，不断完善创新药的支付和采购机制、专利保护、拓宽融资渠道等，以助力中国医药创新潜力的充分释放。
那么，中国制药业挖潜路在何方？国家对化学药品注册分类的重新定位，给行业带来颠覆性变化，很多企业选择用新药开发作为撬动可持续发展的支点。正如中国医药企业管理协会荣誉会长于明德所言，“中国医药产业形势尚好，会持续增长，但必须承认，压力大，困难很多，做新药要实现‘全球新’对绝大多数企业来说并不现实，中国药企国际竞争力的塑造，重点在制剂领域。”
由于改良型新药临床风险低、成功率高、生命周期长，近年在国内外颇受企业关注。只不过，有些类别机会凸显，有些类别则成本徒增，企业需要耐心分析找准自己的方向。如2.2类改良型新药，即高技术含量的缓释剂、微球等长效制剂在国内外备受追捧。新剂型的创新已出现两极分化，有技术含量的制剂类别脱颖而出，而简单改剂型的类别则可能因为高额成本而退出市场。
相对于新化学实体药投入高、风险高且难度大而言，开发新型释药系统具有周期短、成功率高等特点，各大药企均有成功案例可寻。如阿斯利康治疗精神分裂的药物思瑞康连续4年销售过十亿美元，它采取的就是缓释技术。相比其他种类的改良新药，长效制剂更具临床价值与技术含量。如利培酮常规制剂专利到期，改良型产品快速发展，绿叶制药在美国通过505(b)(2)途径申请了利培酮缓释微球肌肉注射制剂，针对药物依从性缺陷，其研发的无药物迟释期、起效迅速、疗效更稳定的利培酮微球注射剂两周给药1次，之后可迅速达到稳态血药浓度，毋须再服用口服制剂，有效改善了口服抗精神病药物在精神分裂症患者中普遍存在的用药依从性问题，形成了独特的竞争力。
正因为长效制剂临床优势突出，涉足企业接踵而至，然而国内建立可持续发展的创新生态仍面临挑战。天津药物研究院刘昌孝院士日前称，“中国的国情告诉我们，药品研发目标不能都来追求发达国家的‘重磅炸弹’，而是要支持医药产业发展，满足民众‘用得起、用得好、用的风险小’的需求。原创药、改良药和仿制药要有不同的评价方式。从整个医药行业来看，不同类型药物的研发、资本投入及市场战略是不同的，新药投入回报率降低的大趋势企业需要关注，不能一窝蜂上去搞新药研发。做创新药需要考虑的因素很多：首先，企业做创新药要有独家的创新；其次，还需要有完善的专利保护机制，才能保证新的发现不会直接暴露在激烈的商业竞争中。而从监管的角度看，监管是医药创新的关键一环，监管科学是促进医药创新的关键要素。另外，从国家层面来看，大的市场环境、研究环境对于医药创新也尤其重要。如医保目录怎么管理，整个药品价格怎么管理，这些都需要科学的监管制度去辅助环境利于创新。”
优化医药创新生态链，需要怎样的产业支持？9月7-8日，由烟台市人民政府与中国药学会、中国药促会共同举办的“2018医药创新与发展国际会议”之分论坛“生命科学产业政策生态环境发展论坛”将就此展开研讨。
记者专访了即将参加本次论坛的部分专家、企业代表和临床专家。创新生态就像一汪涌泉，智慧的泉水须在环境的作用下喷涌出来。
中国医药企业管理协会副会长 王学恭
王学恭：市场准入要素是关键
发展改良型新药，既要提升创新能力，也要改进市场准入政策。全球新药研发的投入和风险都在不断加大，开发新靶点的新分子实体越来越难。在国家鼓励创新的大环境下，结合我国新药研发实际，开发投入和风险相对小的改良型新药不失为一种重要选项和研发趋势。
与新分子实体药物相比，包括改剂型在内的改良型新药临床风险低、研发投入小、研发周期也相对较短，这是很多药企愿意做改良型新药的原因。但需要提醒的是，开发有临床价值的改良型新药并非易事，因为对应的新药在开发时本身就对剂型、给药途径、适应症等进行过科学且全面的遴选，针对已上市化合物做一个更优的解决方案并不容易，它要求企业对药物研发技术的深刻理解，以及在新型材料、药物递送系统等方面的综合研究实力，这对很多药企来说是不小的挑战。像绿叶制药能够开发出治疗精神分裂症、帕金森等中枢神经领域的一系列长效缓释注射剂项目，就经过了长时间的研究和积累，才逐渐突破相关技术壁垒。从国外改良型新药审批的情况来看，获批的产品数量也是有限的，这说明开发高质量、具有临床价值的改良型新药其实是很难的。前些年，国内企业开发了很多修改原研剂型的产品，不少纯粹是为了市场差异化，临床价值值得商榷。
改良型新药和其它新药一样，其发展需要一个良好的创新生态系统。一是基础研究积累。药物创新的源头是相关领域基础研究，目前我国基础研究队伍在扩大，能力在提升，论文和专利数量都很多，但成果转化和应用不足。另外，发展改良型新药还需要很多跨学科的技术融合。二是要有科学和开放的监管体制，不断提升的技术审评能力。药品监管是一门科学，美国很多新型疗法、突破性产品的上市都与审评技术的进步密切相关。在我国，不少改良型新药还面临相关技术指导原则缺乏的问题，因而审评机构与企业充分和高效的沟通、建立审评标准非常重要。三是市场准入政策。目前新药上市后面临的现状是，虽然产品定价权已放开，但产品进入流通和使用环节仍有很多障碍要突破，需要尽快进入地方挂网采购目录，然后一家家去“啃”医院，如果不能进医保支付目录则很难销售上量。与国外相比，我国新药市场渗透非常慢、周期很长，无疑增加了企业成本，降低了新药投资回报。总之，包括改良型新药在内，一个有价值的新药一定是满足了一些未被满足的临床需求，应通过相关准入政策的完善促进其尽快实现商业价值，这样我国的新药创制才能形成良性循环，实现可持续发展。
中国药科大学研究生院院长 邵蓉
邵蓉：精准监管促新药开发效能提升
我国近年的药物政策给产业带来很大激励，也在发挥更好的效能。2015年起国家陆续推进药审改革、仿制药一致性评价相关政策出台，创新药、仿制药的发展迎来了新的历史机遇。从当前国情看，相对而言，对于投资少、见效快、临床容易接受的改良新药，各方关注还显不够。
通过研发新剂型和寻找新适应症来改良新药，不仅能获得市场准入政策的认可，也有助于我国制药产业与全球新药同步发展，在药物整体的评估中更突出临床价值改良的意义。
另外，对创新药、仿制药、改良新药进行单独分类，实施更精准的监管，不仅监管资源效能会有所改善，对产业及临床都有现实意义，科学匹配审批资源是政府监管和行政管理科学化的表现。
国际上针对改良型新药在监管中有特别设计的差异化通道，国内暂时还未对改良新药单独监管。相信随着我国医药产业具备了一定的发展基础，各方因素合力会促使政府对产品的监管更科学更精准。
从后期政策协同看，在市场准入上仍存在痛点，一些新药难以直接挂网采购，对药企创新积极性有一定影响。且新药进医院的程序、医生的处方、病人的接受程度、支付的可承受等都需要打通，药品采购选用上的痛点，最终也会传递给企业。倒过来看，患者支付能力不足、医保救助水平低、商业保险覆盖面窄、筹资体系不完善等仍会影响产业源头。
近期国外上市创新药进入国内，政策环境有了明显改善。我们可参考国际经验，单独为改良新药设计评审路径，并在管理上遵循市场规律，整体上还要考虑产业基础和国情支撑。
绿叶制药集团资深副总裁 薛云丽
薛云丽：挖潜改良型新药全球市场
中国加入ICH促进更多企业思考国际化问题。绿叶制药在“国际化”这条路上已坚持走了二十多年，并摸索出一条适合自身发展的独特的创新与国际化之路。如今，随着微球制剂等一系列新药在全球各地申报的快速推进，全球供应链布局已提上公司发展的议事日程。从去年年初开始，绿叶制药已成立项目组着手对药品供应链的物流、信息流、资金流等维度进行全面分析和风险评估，为药品供应链的实施，尤其是海外生产基地和全球信息系统建设落地提供重要依据。为满足全球市场的供应需求，绿叶制药已提前进行了各项布局工作，包括在烟台的微球中试生产线已通过欧盟GMP现场检查，激素类和非激素类年产均过百万瓶的微球制剂生产线已建成，一条年产数百万支溶媒的生产线今年上半年也已正式投入使用。可以说，在高端微球制剂生产技术和质量管理经验上，我们已累计了丰富的经验。
在国际化道路上，不少企业采用505(b)(2)或改良型新药申请的研发策略，希冀能取得突破。事实上，企业开发改良型新药的关键在于是否能真正抓住临床需求，是否能建立平台技术优势。因为一个改良型新药难以形成竞争优势，如果多个基于平台技术的系列改良型新药能逐步在全球发达国家上市，企业就有了建立系统优势的基础。我们认为，改良型新药的创新策略和创新程度、工艺设备和工艺系统的设计开发、商业生产技术、质量管理能力、专利保护等要素共同形成其竞争壁垒。改良型新药尤其是长效微球制剂的生产技术和商业化逻辑要达到国际标准并不容易，资金投入也并不低，这是绿叶制药在这一领域深耕多年的感受，我们的一系列微球等长效制剂产品都是根据临床需求开发的，在实践中对影响微球的关键质量属性有了更深刻的认识。为保障这类产品的高质量，我们又开发了更符合微球稳定生产的新技术方法，并围绕核心技术申请了系列专利。
从评审的角度看，改良型新药与新药评审的逻辑一脉相承，在临床试验过程中，不断调整处方工艺，不断与疗效相关联，待到改良型新药获批时，已积累了大量的CMC与临床使用和疗效间的关联知识，为将来出现重大药品质量问题时做风险评估提供了宝贵依据。
近年来药品评审中心(CDE)做了大量有利于创新的改革，各项管理正在逐步按照ICH要求推进，如创新药提前介入、各类沟通会、临床备案制等。然而，由于各方面的资源限制，在配备具有全球医药工业和全球新药研发经验的专家级评审员，以及主审负责制等在评审管理和评审决策方面，与发达国家还存在一些距离。随着ICH的深入实施，CDE的评审经验也将更加丰富，愈加成熟。
北京大学人民医院Ⅰ期临床试验研究室主任 方翼
方翼：改良新药重在临床“优效性”
新药专项在促进创新药研发与医药产业跨越式发展、填补国家战略空白方面成绩斐然。基于其高临床成功率的特点，改良型新药目前成为新药研发热点。从临床的角度看，改良型新药以其低风险、高回报、生命周期长，受到各国制药产业的重视，近年来发展较快，如非诺贝特缓释胶囊、利培酮长效制剂、紫杉醇脂质体等。相信随着产业水平的提升，会有更多改良新药经过临床检验进入市场。
虽然缓控释技术的改良新药是国际上的成熟方法，但仍要经过仔细和严密的论证，综合考量。不是简单地为了改变而改良，而是要针对患者的更好受益来改良。
那么，从临床医生或患者的角度，长效制剂在改良型新药中的临床价值又有何体现？我们认为，改良型新药以命名来看，是对已上市药品的改进，强调的应该是临床评价的“优效性”，即与原药品比较有差异性，一定要在临床的安全性、有效性以及社会经济性上有所改进，这些药品要有很强的循证医学证据作为支撑。临床疗效的改良可以给医生更多更好的选择，药师在审核处方中也能够多些更安全、更有效和经济考量的参考药物，病人用药的依从性也会有所改善。从这个角度讲，医药服务的整体水平也可能在药物改良的支持下整体提升。
此外，改良新药的内涵在扩大，靶点的改良是目前生物药研发的常见途径，如研究一个大分子的糖基化、氮、碳修饰、FC融合替代、改善半衰期、让受体结合更好等。当传统药物面临下滑趋势，生物药改良将成为改良新药的一个新的重要方向。
在改良新药新材料的应用上，近年对中药的改良新技术值得关注。中药单体有效成分，通过生物技术改良导向靶点，从而实现精准用药。
近年伴随着制剂工业的发展，新技术、新材料的应用逐渐增加，改良型药物的方式方法研究也越来越多。随着人们生活节奏加快和对药物体内稳定剂量水平的追求，长效控释制剂越来越被看好，临床研究中的项目也较多。在长效制剂等新药专项支持产品快速进入市场方面，政府近年也在大力鼓励更多新药、好药、经济实惠的药物进入临床，药物政策也在不断完善细化。作为改良型新药，相信通过临床评价确实达到更好疗效的，会获得招采、医保、定价等环节的优先选择。
■马飞 刘正午
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