我国罕见病发作性睡病患儿治疗陷“无药”困局
2022/11/20 16:36:39 医药经济报
重磅发布
近日，中国罕见病联盟联合北京大学医药管理国际研究中心、北京大学药学院药事管理与临床药学系正式发布了《中国发作性睡病患者疾病经济负担与生命质量研究》报告，这是我国第一本发作性睡病相关的系统性患者研究报告，由北京大学史录文教授主编，凝聚了多方专家的集体智慧，旨在评估发作性睡病患者的疾病经济负担和生命质量，为决策者制定相关政策、合理配置卫生资源提供科学依据。
发作性睡病(Narcolepsy)是一种罕见的睡眠-觉醒障碍疾病，通常被认为是终身性疾病，临床上以日间过度思睡(excessive daytime sleepiness，EDS)、猝倒(cataplexy)和夜间睡眠紊乱(nocturnal sleep disturbance)为主要特征，对患者的生活质量、工作或学习能力往往造成严重的影响。
《中国发作性睡病患者疾病经济负担与生命质量研究》首次分析了中国发作性睡病患者的社会人口学特征、疾病特征、就诊经历、治疗现状与需求等就诊基本情况，并从人文健康与社会经济两个方面综合评价疾病负担，为中国发作性睡病患者的相关政策或策略制定提供科学依据，同时为进一步科学研究与治疗方案评价提供了翔实的基础资料。
研究指出，我国超过一半的发作性睡病患者存在误诊经历，通常被误诊为精神或心理障碍。多数患者为了确诊疾病曾辗转去多家医院就诊。成人患者平均确诊时长为2.98年，儿童/青少年患者平均确诊时长为0.7年，儿童/青少年患者平均确诊时长低于成人患者，也提示我国发作性睡病的诊断水平在不断提升。被调研的患者均存在较为严重的日间嗜睡倾向，在1型患者中，一半以上的患者每月猝倒频率大于10次，超过三分之一的患者每月猝倒超过30次，超过5%的患者每月猝倒次数大于150次。
然而大部分接受治疗的患者对治疗的满意程度不高，且存在药物治疗可持续性的困扰。儿童患者接受西药治疗的平均用药时长为9个月，过去三个月持续用药的患者比例为64.37%。未能持续用药的最常见原因，主要是：治疗药物有限且可及性差、治疗药物疗效与安全性有限，同时治疗药物均未被纳入医保报销。
首先，发作性睡病缺乏治愈性药物，且对症治疗药物有限。目前在我国上市的常用药物均无发作性睡病适应症，且多数为一类精神管制药物，处方管理严格，患者获取处方极其不方便，极大降低了药物可及性。近三分之一的患者(成年患者28.92%，儿童患者30.43%)因为难以获取到药物而无法用药，其中过半的患者(成年患者73.43%，儿童患者50%)提到无法获取药物的原因是“药品为精麻管控药，医生处方困难”，过半的患者(成年患者57.14%，儿童患者50%)提及的原因是“医院没有进药”。
其次，被调研患者中有约1/3患者接受西药治疗后转归情况不佳，同时患者在接受常用药物治疗过程中，对于药物耐受性或成瘾性表示担忧。最后，现有治疗药物均为超说明书适应症用药，因此所有药物治疗费用均未能被医保报销，因而确诊后有近1/3的成人患者因经济负担无法坚持治疗。
研究从全社会角度，全面测算我国发作性睡病疾病经济负担。过去一年内，我国成人发作性睡病患者的人均总成本为37537.10元，儿童/青少年发作性睡病患者的人均总成本为54109.12元，儿童/青少年患者人均总成本高于成人患者，且儿童/青少年患者和成人患者的人均总成本均高于2021年我国居民人均可支配收入。儿童/青少年患者的人均直接医疗成本约为成人患者的2倍，人均直接非医疗成本约为成人患者的2.5倍。
此外，我国发作性睡病患者自行治疗总花费(如心理咨询)也较高，且儿童/青少年的自行治疗总花费高于成人患者，侧面反映了我国发作性睡病患者存在一定的心理健康问题，且在儿童/青少年中更为严重。
权威指南
发表在《中华神经科杂志》2022年5月的《中国发作性睡病诊断与治疗指南(2022版)》指出，发作性睡病是全球公认的罕见病，不同国家报道其患病率有较大差异。已公开的流行病学资料显示，全球各地区患病率从0.000 23% 到0.05%不等。在亚洲地区，韩国患病率为0.015%，中国台湾地区的患病率为0.0129%。中国大陆目前尚缺乏系统性、大规模的流行病学研究。
发作性睡病目前尚无确切的病因治疗，目前主要是对症治疗。治疗白天过度思睡(EDS)的首选药物是莫达非尼(modafinil)。莫达非尼(Ⅰ级推荐，A级证据)：莫达非尼可以改善65%-90% 的EDS 症状。莫达非尼于1980 年首次在法国应用于治疗发作性睡病，1998年通过美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于治疗发作性睡病、轮班工作和OSA的思睡症状。
莫达非尼口服吸收良好，半衰期为9-14h，服药2-4d后药物达到稳态血药浓度。莫达非尼治疗发作性睡病的初始剂量为每天100mg，此后每5天增加50-100 mg，直至达到标准剂量200-400mg。通常建议在早晨顿服200mg，如果仍残留思睡症状，可逐渐增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服药。
国外最新研究
发作性睡病伴猝倒症是一种慢性、终身、致残性疾病，约有三分之一的受试者在儿童期发生。通常在生命的第一个或第二个十年开始，症状可能在几周或几个月内迅速发展，最显著和可观察到的症状是过度日间嗜睡(EDS)和猝倒。发作性睡病儿童的药物治疗大多基于经验数据和临床经验，缺乏随机临床试验，在发作性睡病儿童中尚未建立治疗指南。
促醒药物可显著改善年轻发作性睡病患者的症状和健康状况。然而，在儿科人群中，所有可用的治疗都是超说明书提供的。莫达非尼是一种非苯丙胺类兴奋剂，具有促进觉醒的作用，2017年在中国上市，用于阻塞性睡眠呼吸暂停引起嗜睡的成年患者的促醒。此外，产品信息包含一项：莫达非尼禁用于治疗任何儿科适应症。说明莫达非尼不应开给儿童，因为该年龄组发生严重皮肤和超敏反应的风险似乎更高。
国外一个拥有20多年使用莫达非尼经验的国际儿科睡眠专家小组，对此规定感到惊讶。他们担心的是，这一决定可能是基于缺乏在儿童中进行的良好试验的安全性数据。该产品禁忌可能对使用少数有效和安全的药物之一治疗儿童和青少年发作性睡病的能力产生不利影响。
根据专家小组的临床经验以及收集的所有病例，提供了疗效和副作用的描述。汇总所有专家的数据，205名儿童和青少年(男99人，女10人 )发作性睡病患者给予莫达非尼治疗；年龄范围为4-18岁，莫达非尼的处方剂量为50- 600mg。大多数中心的患者已经接受了10多年的治疗，治疗时间最长为19年。
专家小组发现莫达非尼对85%以上的患者有效，在其余病例缺乏疗效、习惯化或轻度不良反应导致停药。最常见的副作用是头痛(13.7%)，紧张和易怒(6.5%)，食欲不振(2.2%)。没有任何作者报告严重的过敏反应，特别是没有严重的皮肤反应记录。
虽然这些数据基于临床经验，不能替代随机研究，但这些累积的患者年数表明，莫达非尼可安全用于儿童和青少年。
儿童可获得的替代治疗药物很少，实际上莫达非尼显示出的潜在滥用率要低于苯丙胺类兴奋剂，正如在成人中所报告的那样。
对于患有这种终身神经免疫疾病的年轻人，目前仅有有限的治疗干预方案。莫达非尼是促进日间觉醒的重要药物，根据专家小组的临床经验，表明莫达非尼是治疗儿童和青少年发作性睡病的一种成功和安全的方法。
研究倡议
有鉴于此，《中国发作性睡病患者疾病经济负担与生命质量研究》建议，相关部门推进罕见病卫生服务体系建设，提高罕见病医疗服务可及性。各地诊疗机构应对罕见病识别能力，提高非专科医师对于发作性睡病的诊疗能力，特别是诊断能力，从长远来看，这对于改善患者就诊体验、提高卫生医疗服务可及性十分关键。同时，推进发作性睡病患者在中国国家罕见病注册系统登记，让发作性睡病患者得到及时、有效诊治，并把更多患者纳入规范化诊疗和管理进程中。
针对对症治疗药物，建议相关部门可以促进满足多种症状控制药物的上市，以期为患者治疗提供更多选择。例如，莫达非尼是权威指南推荐(Ⅰ级推荐，A级证据)首选用药，是中国与欧美发作性睡病诊疗指南针对EDS的一线推荐用药，戒断症状与滥用风险更低。同时，建议医保部门综合评估，优先将有效安全的发作性睡病药物纳入医保目录，提高发作性睡病患者的保障水平，缓解患者经济负担。
建议有关卫生部门应联合教育部门等相关机构，针对学校老师、在校学生、家长群体开展必要的科普教育、加强公共宣传，提高家长、老师对于发作性睡病的认知和症状的了解，尽量减少来自老师、同伴、亲友的误解和伤害。让儿童患儿在学校有条件通过课间小睡的方式缓解过度思睡症状。社会和家庭的支持也可以帮助患者群体更好地接纳自己、更加积极地接受治疗，提高生存质量，从而获得更加长远的成长发展，更好地实现个人理想和社会价值。
编辑：刘晓梅
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