礼来、Biogen/卫材传捷报！攻克阿尔兹海默病还有多远？
2022/12/4 17:13:55 医药经济报
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罹患阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)并不是衰老后的自然健忘，而是患者逐渐丧失认知、自理能力，导致照护成本最高昂、负担最重的疾病之一。
目前，研究者们提出了众多AD致病假说，攻克阿尔兹海默病，或许是当前全球研发药企和科研人员最痴迷的领域。然而，如同阿尔兹海默症的致病原因从未被真正解析，制药企业难以研发出乐观的结果也是必然。
20年间，从疾病机制研究到药物研发，前仆后继加入队伍却折戟的企业很多，诸如2013年辉瑞Bapineuzumab、2015年Mitsubishi Tanabe Pharma的Encenicline、TauRx的TRx0237、2017年MERCK的Verubecestat等产品，令人不胜唏嘘。
2021年，美国FDA批准了近20年来的首款阿尔兹海默症药物——渤健(Biogen)的Aducanumab(Aduhelm)上市。Aduhelm的研发就是根据淀粉样蛋白假说，FDA批准的理由用药后患者淀粉样斑块减少也非临床指征。该药批准后，行业内争议声音此起彼伏。
不过，令人振奋的是，近期阿尔茨海默病领域好消息不断。继Aducanumab之后，渤健和卫材研发公布了Lecanemab的三期临床试验详细的数据结果；礼来也于11月30日，公布了Donanemab与2021年FDA批准的Aduhelm头对头实验结果。
渤健与卫材再度出发
11月29日，渤健/卫材在医学顶刊《新英格兰医学杂志》上公布了Lecanemab三期临床试验的完整数据。虽然同样是一款靶向β-淀粉样蛋白的药物，但Lecanemab与Aduhelm的作用表位完全不同，结果显示，Lecanemab的三期临床试验成功达到临床终点。
Lecanemab使用的是全球认知和功能量表CDR-SB做为主要终点。CDR-SB是阿尔茨海默症相关试验结果评定参照标准，它主要衡量认知功能和记忆功能。总分0-18分，分数越高代表患者认知功能和日常生活能力越差。
此次临床试验中，在接受治疗6个月后，与安慰剂组相比，lecanemab组患者的CDR-SB评分出现统计显著的差别；在接受治疗18个月后，lecanemab组的CDR-SB评分的增加了1.21分，而安慰剂组评分增加了1.66分，两组之间的差异为0.45分，CDR-SB的评分下降减少了27%，具有统计学意义。
肯塔基大学lecanemab临床研究中心的首席研究员Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相当于药物能将患者疾病状态减慢约8个月。
此外，这项临床试验选取了四个次要临床终点，淀粉样体正电子发射断层扫描(PET)，以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三项评估患者认知能力的量表，也都取得成功。
今年9月27日，Biogen和卫材共同宣布，后续将凭借此次临床结果，在美国、日本、欧洲等多个国家地区申请Lecanemab上市。在这一背景下，行业预测表示，Lecanemab获批的可能性很大，销售峰值可能超过90亿美元。
礼来公布Donanemab积极结果
11月30日，礼来宣布与渤健/卫材的Aduhelm头对头试验结果，Donanemab治疗早期阿尔茨海默症(AD)III期研究TRAILblazer-ALZ 4在6个月分析中达到所有主要和次要终点。
Donanemab同样淀粉样蛋白假说为指导。按照这一假说，药物对患者大脑中的淀粉样蛋白斑块清除越是完全，对于控制疾病发展就越是有利。
Lecanemab和Aduhelm是与低聚物和原纤维形式的β-淀粉样蛋白结合，对沉积的淀粉样蛋白斑块亲和力较低。Donanemab则是一种靶向N3pG改良形式β淀粉粉样蛋白斑块，其优势在于直接靶向沉积斑块起效。
TRAILblazer-ALZ 4是一项随机、开放、多中心的III期临床，旨在评估Donanemab和Aduhelm对早期AD患者淀粉样蛋白斑块清除的影响。该研究共纳入148名50-85岁受试者，随机分组接受Donanemab和Aduhelm治疗。
结果显示，相比于与Aduhelm，礼来的Donanemab拥有更强的清除患者大脑中淀粉样蛋白的能力。治疗6个月后，Donanemab和Aduhelm组达到淀粉样蛋白斑块完全清除的患者比例分别为37.9%和1.6%，淀粉样蛋白斑块水平分别比基线水平降低了65.2%和17%。
此外，Donanemab治疗可导致血浆P-tau217蛋白(苏氨酸217磷酸化的tau蛋白)在6个月时间点时的显著降低。安全性方面，与此前公布的研究结果一致。TRAILblazer-ALZ 4研究还在进行中，未来将进行12个月和18个月的分析。
市场人士表示，Aduhelm在前获批，Donanemab上市已板上钉钉。2021年6月，基于其II期临床数据，美国FDA 授予该药物治疗AD的突破性疗法认定。目前，礼来已完成该产品的滚动上市申请，FDA预计在明年2月做出审批决定。
据悉，美国药物生产与研发协会于2018年发布的报告显示，2000年到2017年，药厂针对阿尔兹海默症累计投入的研发费用，已超过6000亿美金。90年代以来，FDA仅批准了6款阿尔兹海默症药物上市，其中2000年后获批的只有4款。而这些获批上市的药物，都只能延缓症状发生，且疗效有限。
时间走到2022年年底，距离Lecanemab和Donanemab的FDA审评结果并不远。届时，双方结果不论如何，都将影响阿尔兹海默病药物的研发走向。
如今，全球研发仍然深陷阿尔兹海默病药物研发的黑洞之中；但是，渤健/卫材、礼来的近期捷报，无不证明我们已经离希望更进一步。
编辑：于成林
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