2022年度研发盘点:DS-8201刷屏，泽布替尼“头对头”完胜！阿斯利康、罗氏、礼来等临床研究重磅进展！
2022/12/16 21:54:28 医药经济报
12月14日，百济神州公布其自主研发的BTK抑制剂泽布替尼在全球3期头对头研究ALPINE试验中无进展生存期(PFS)的终期分析结果。
此次终期分析数据显示，泽布替尼不仅在关键的ORR和PFS指标上相对竞品伊布替尼显示了双重优效性，并且在关键的安全性指标上也大幅优于伊布替尼。这宣告着泽布替尼后来居上，在与跨国药企的明星药物伊布替尼的头对头对比研究中取得完胜，正式确立了在全球BTK抑制剂药物领域的“同类最佳”的地位。
当天，这一重磅研究结果在2022年美国血液学会(ASH)年会上的最新突破摘要环节中，进行了口头报告，同时被刊载于国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》(影响因子176)。这是首个由中国本土药企研发、发表于NEJM的创新药大型国际多中心临床试验。
泽布替尼由百济神州自主研发，其立项于2012年，至2019年获得FDA批准，成功在美国上市销售。
早在2018年，百济神州就启动了ALPINE临床研究。这是一项随机性、全球多中心的临床研究试验，旨在以头对头的方式，评估泽布替尼对比伊布替尼用于复发或难治性(R/R)CLL/SLL 患者的效果。
数年间，百济神州进行了一系列针对性的攻关研究，寻找发现对BTK靶向性更高、抑制效率更好的新分子。而在针对候选分子BGB-3111的一系列临床研究中，百济神州找到了突破口，携着大量优于伊布替尼历史数据的研究结果，最终选择和国际巨头的竞品以头对头研究的方式“打擂台”。
作为BTK领域的“后来者”，目前，泽布替尼已在全球超过60个市场获批，有40多项药政申报正在审评中。截至今年第三季度末，泽布替尼本年度的全球销售额已突破人民币25亿元。其中，在美销售额达17.55亿元，正在加速放量；在中国，泽布替尼实现销售额7.25亿元。
临床布局方面，目前泽布替尼已经开展了广泛的全球临床开发项目，在全球超过30个国家和地区开展了35项试验，覆盖CLL、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等多种B细胞恶性肿瘤，全球总入组受试者超过4,700人。
泽布替尼的成功，印证着百济神州凭借前瞻性的战略视野和多年的技术积累，屡屡踏准时代节拍，不断拓宽着全球化战略。
2022年瞬间即逝。在机遇与风险并行的不确定时代里，多项创新突破为医药领域带来新展望；面对增速逐步回落的经济周期，处于制药金字塔顶端的大药企们也持续迎头而上。这一年还有哪些重磅临床试验公布结果？哪些跨国药企获得跨时代创新成绩？今天，《医药经济报》新媒体中心将结合公开资料，对多项临床进展里程碑进行盘点。
01聚焦HER2低表达乳腺癌阿斯利康/第一三共Enhertu屡获新进展
Enhertu(Trastuzumab deruxtecan ，DS-8201)是阿斯利康和第一三共合作研发的一款创新抗体偶联药物(ADC)，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接组成。该产品是第一三共肿瘤产品组合中领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。
今年7月，Enhertu治疗不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌成人患者的补充生物制品许可申请(sBLA)获FDA受理，并得到了优先审评资格。
8月5日，该药物被批准用于治疗不可切除或转移性HER2低表达的乳腺癌患者。
8月13日，Enhertu成为首个在美国FDA获批用于HER2突变的NSCLC药物。
8月15日，合作伙伴宣布了III期临床实验的成功的结果。
12月13日，第一三共宣布，已向日本厚生劳动省提交了Enhertu新适应症上市申请……
毫无疑问，Enhertu定是今年乳腺癌领域中最亮眼的临床胜利之一。根据阿斯利康和第一三共公布披露的资料，Enhertu靶向HER2低表达的可行性已被验证。Enhertu关键III期临床试验DESTINY-Breast04的亮眼结果表明，Enhertu将HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了49%；在HR阳性患者中，Enhertu将死亡风险降低了36%。
相关证券分析预测，到2030年，Enhertu销售额仅在HER2低表达患者中就可能达到46亿美元。
02糖尿病领域硕果累累罗氏、礼来、Provention Bio新药问世
2022年，全球药物研发管线继续保持快速发展势头，多种重磅创新药问世。在这一年里，糖尿病药物的研发成果令人喜出望外：
1月28日，FDA批准了罗氏的新药Vabysmo上市。今年9月，基于良好的III期临床试验结果，欧盟委员会(EC)也批准了该药的上市，用于治疗新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)和糖尿病黄斑水肿(DME)，从而在一定程度上改善视力。Vabysmo是FDA和EC批准的唯一一款可注射眼部药物。从1月上市至11月，其销售额已高达2.8亿瑞士法郎(20.958亿人民币)，为罗氏贡献了一定的业绩。
5月13日，美国FDA批准礼来Mounjaro药品上市，用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人二型糖尿病患者的血糖控制，该药是第一个也是唯一一个获得FDA批准的GIP和GLP-1受体激动剂，同时也代表着近十年来获批上市的首个新一类降糖药物。
11月17日，美国FDA批准了全球首款延迟I型糖尿病发作的药物Tzield的上市，用于延迟8岁及以上患有2期1型糖尿病(T1D)的成人和儿科患者的3期T1D发作。作为一种靶向CD3的单克隆抗体，Tzield可在源头上促进胰岛素的分泌，从而达到降血糖的作用。早在2007年，礼来看中了这款药物，但随着2011年III期临床的失败，这款药似乎成了弃子。穷途末路之际，Tzield还是迎来了它的曙光：Provention Bio接手推动其登顶上市。
03AD领域里程碑渤健/卫材、礼来III期结果捷报频传
11月29日，渤健/卫材在医学顶刊《新英格兰医学杂志》上公布了Lecanemab三期临床试验的完整数据。结果显示，Lecanemab的三期临床试验成功达到临床终点。今年9月27日，Biogen和卫材共同宣布，后续将凭借此次临床结果，在美国、日本、欧洲等多个国家地区申请Lecanemab上市。
在这一背景下，行业预测表示，Lecanemab获批的可能性很大，销售峰值可能超过90亿美元。
11月30日，礼来宣布与渤健/卫材的Aduhelm头对头试验结果，Donanemab治疗早期阿尔茨海默症(AD)III期研究TRAILblazer-ALZ 4在6个月分析中达到所有主要和次要终点。Donanemab是一种靶向被称为N3pG的修饰化β淀粉样蛋白斑块的在研抗体药物。2021年6月，基于其II期临床数据，美国FDA 授予该药物治疗AD的突破性疗法认定。目前，礼来已完成该产品的滚动上市申请，FDA预计在明年2月做出审批决定。
时间走到2022年年底，距离Lecanemab和Donanemab的FDA审评结果并不远。届时，双方结果不论如何，都将影响阿尔兹海默病药物的研发走向。不过，渤健/卫材、礼来的近期捷报，无不证明我们已经离希望更进一步。
04全球首款A型血友病基因疗法药物BioMarin基因疗法新突破
8月24日，经欧盟批准，BioMarin Pharmaceutical产品Roctavian有条件上市，用于治疗无FVIII 因子抑制剂史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。这也是全球首款针对A型血友病的基因疗法。
Roctavian以AAV5病毒为载体，递送关键的凝血因子VIII，在基因水平治愈A型血友病，从而达到一次性治疗血友病A型患者，不再需要长期接受预防性凝血因子注射，显著减轻患者的治疗负担，堪称医药领域的历史性里程碑。目前，该药已经向FDA提交上市申请。
05CRISPR基因编辑带来变革TDT、SCD患者有望获益
6月21日，CRISPR Therapeutics表示将向FDA提交公司CTX001的生物制剂许可证申请(BLA)。该疗法是一种自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，用于治疗输血依赖性β-地中海贫血(TDT)和严重镰状细胞病(SCD)。
在EHA 2022年会，该疗法的最新阳性数据被公布：在44名接受治疗的TDT患者中，42名患者达到最长无输血时长37.2个月，另外2名患者在输血的情况下，输血量分别减少75%和89%；在31名所有以反复性血管闭塞性危机(VOCs)为特征的严重SCD患者中，胎儿血红蛋白(HbF)(前两年平均每年3.9次VOC)，在该疗法输注后，随访期间(2.0到32.3个月)均未出现VOC，到第4个月，SCD 患者的平均胎儿血红蛋白(HbF)约占总Hb水平的40%，并在此后保持不变。
通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白。通过CTX001治疗，可以提高患者体内胎儿血红蛋白的水平，从而缓解这两类疾病的症状。
06斑块型、脓疱型银屑病创新疗法BI、BMS先后获批银屑病新药
9月1日，勃林格殷格翰(BI)宣布，FDA已批准选择性白细胞介素-36受体(IL-36R)抗体Spevigo上市，用于治疗泛发性脓疱性银屑病(GPP)的发作。
Spevigo作为新型选择性抗体，是FDA批准的首款GPP疗法，通过特异性结合IL36受体来抑制IL-36的信号传导，进而阻止下游激活促炎和促纤维化途径，其临床试验已证实对于治疗GPP发作具有显著作用。
同月9日，FDA批准了Sotyktu的上市，该药用于治疗接受全身治疗或光疗的成人中重度斑块型银屑病。
Sotyktu是全球首款、唯一一款TYK2抑制剂，其通过抑制TYK2的调节域发挥抑制作用，是银屑病领域治疗方法的创新，表明了TYK2在治疗自身免疫病中的巨大潜力。目前，国内多家企业已开展TYK2抑制剂领域布局。
07精神分裂症重磅品种Karuna在研KarXTⅢ期结果积极
KarXT是由Karuna研发的口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，目前处于III期临床阶段，开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍。
8月8日，Karuna Therapeutics宣布KarXT治疗精神分裂症的3期临床EMERGENT-2取得阳性结果。临床数据显示，KarXT在治疗效果、覆盖面以及安全性等多个方面表现优异。治疗效果方面，从治疗的第2周开始， KarXT治疗组的PANSS总分便显示出有统计学意义的减少，并持续至研究结束；而在第5周治疗结束时，KarXT与安慰剂相比，PANSS总分降低了有临床统计学意义的9.6分。
值得注意的是，开发治疗精神疾病的新药非常困难，该临床p值<0.0001，意味着效果非常显著(一般以P < 0.05 为有统计学差异)，在这一领域极为难得。
08肺动脉高压新药默沙东sotatercept取得阳性顶线结果
10月10日，默沙东宣布，sotatercept用于肺动脉高压(PAH)的III期STELLAR临床研究取得阳性顶线结果，达到主要终点和多个次要终点，本次试验的安全性与既往II期研究一致。
Sotatercept是一种ACVR2A-Fc融合蛋白，由人Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成，可以结合和捕获TGF-β家族配体(TGF-β配体陷阱)，进而恢复BMPR-2信号通路的平衡。由于BMPR-II信号的失衡是PAH的驱动因素，sotatercept以此机制达到缓解肺动脉高压患者炎症的治疗目的。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定，这也是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法。
09UCAR-T首次进入关键II期Allogene重启ALLO-501A
10月7日，Allogene宣布启动在研异体CAR T疗法ALLO-501A的II期ALPHA2试验，用于治疗复发性/难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)患者。
ALLO-501A为靶向CD19的同种异体CAR-T细胞，通过基因编辑敲除T细胞受体基因和CD52基因，以降低移植物抗宿主病(GvHD)和异基因排斥的风险，同时使用Allogene自研的CD52单抗(ALLO-647)用于抑制宿主免疫系统，以支持CAR-T疗法的持续治疗，达到充分疗效。今年6月，美国FDA授予ALL-501A再生医学先进疗法认定(RMAT)，用于治疗r/r LBCL。
然而，ALLO-501A试验曾一度陷入危机。去年10月，该公司在发现受试患者出现“染色体异常”后，试验暂停。经过调查证实染色体异常与Allogene的TALEN基因编辑或其制造过程无关后，今年1月，FDA解除相关试验暂停。
ALLO-501A是业界首个进入临床II期的UCAR-T疗法，本次重启测试的结果将对Allogene和其他相关研究产生深远的影响。据Allogene透露，若是结果积极，将会与FDA进行讨论以期获得监管批准。
编辑：陈淑文
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