动脉粥样硬化防控研究获系列新成果！
2022/12/17 17:29:02 医药经济报
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是动脉的慢性炎症性疾病，主要与低密度脂蛋白(LDL-C)和残余脂蛋白颗粒的积累与动脉局部区域炎症引发的脂质代谢异常有关，AS主要发生在老年人身上，但有年轻化趋势。
因此，防控AS是预防心脑血管疾病的关键步骤，关注、研发防控AS药物有利于将治疗心脑血管病的靶标前移。值得欣喜的是，防控AS新药研发取得了不错的进展。
寻找他汀外降LDL-C药
LDL-C通过在血管内皮下层积聚和诱发炎症而导致AS。他汀类药物因能使LDL受体数量和活性增加、血清胆固醇清除增加成为AS治疗支柱。
但他汀类药物也存在缺陷。一是他汀类的使用通常与胰岛素抵抗或肌病等不良反应有关，通过降低血浆脂联素水平而剂量依赖性地恶化胰岛素敏感性，从而增加患者患2型糖尿病的风险。另外，1.5%～3.0%的随机对照试验受试者和10%～13%的前瞻性研究参与者报告了他汀类药物诱发的肌痛。
二是尽管大多数患者通过他汀类药物给药可以很好地控制LDL-C水平，但仍有大约50%的初始心血管事件发生在LDL-C水平正常的人群中。因此，专家共识提出，AS不仅由血浆LDL-C升高引起，LDL质的改变也是重要诱发因素。因此，需要在他汀药物之外寻找解决方案。
研究发现，在他汀类药物治疗中加入PCSK9抑制剂和依折麦布可进一步降低LDL-C、TC和TG水平，减少动脉粥样斑块，降低心血管风险。
靶向NPC1L1蛋白：依折麦布(Ezetimibe)靶向NPC1L1蛋白，该蛋白在肠道吸收胆固醇方面起着关键作用。特别是与他汀类药物联合给药时，能增强降低LDL-C的功效，同时避免高剂量他汀类药物的副作用。
他汀类药物和依折麦布的组合在接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中显示出更大的冠状动脉斑块消退作用。国际专利检索atherosclerosis+NPC1L1约有200个条目。
PCSK9抑制剂：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)作为降低高胆固醇血症患者LDL-C水平的靶标，最近受到了较大的关注。PCSK9抑制剂目前用作他汀类药物或其联合治疗后血脂水平未达需求患者的二线治疗。
其中，siRNA分子inclisiran显示出巨大潜力，每年只需给药2次，患者依从性好；单克隆抗体(mAb)和siRNA则是安全性良好的临时PCSK9抑制剂；还有部分不可逆抑制性通过接种疫苗或CRISPR-Cas修饰PCSK9基因。
关注影响LDL构成机制
在健康个体中，天然LDL不会引起AS，不会诱导泡沫细胞的形成。其脂质被细胞利用、去除，而AS患者的血浆LDL构成改变可能是引起AS的重要原因。因此针对LDL构成改变的基础研究和新药研发进展值得业界关注。
去唾液酸(Sia)化的神经氨酸酶抑制剂：致病性LDL组成改变之一是LDL去Sia化的增加。神经氨酸酶1(neu1)和3(neu3)从循环的LDL中去除Sia，导致动脉内膜中的巨噬细胞通过脱唾液酸糖蛋白受体1摄取增加,去Sia化的LDL表现出更高的免疫原性和致AS性。LDL在体内可能发生其他修饰包括乙二醇氧化、糖基化、氧化，同样致AS。对于糖尿病患者，糖基化是AS的危险因素。
研究者分析，neu1和 neu3抑制剂或双特异性抑制剂有可能用于防治AS，例如专利US20200239512。国际专利检索Neuraminidase+inhibitor+LDL+atherosclerosis有近800个条目。
Sia代谢和Sia-Siglec轴：Sia代谢中的酶，如唾液酸酶(NEU)、唾液酸转移酶(ST)和转唾液酸酶(TS)，通过不同方式参与AS过程。这些酶的部分抑制剂可能对心脑血管疾病具有潜在治疗意义。
调节巨噬细胞活性治疗AS的药物：单核细胞/巨噬细胞在AS的进展和发病机制中起至关重要的作用。通过改善巨噬细胞脂质代谢，抑制巨噬细胞泡沫化，可能是预防和治疗AS的关键之一。
发掘降TG或TRL制剂
降低甘油三酯(TG)或富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)及其残余物对防控AS也至关重要。
ANGPTL3抑制剂：ANGPTL3是参与调节血脂代谢的血管生成素样蛋白家族的成员之一。ANGPTL3抑制剂除了导致TRL和HDL-C的减少，还可降低LDL-C、VLDL-C、HDL-C以及TG水平。但ANGPTL3在抑制LDL水平的同时也会降低HDL水平，是否当作减少AS进展和防治心血管并发症的理想治疗方法需要进一步观察。国际专利检索atherosclerosis+ANGPTL3有近800条目。
2021年2月，FDA批准evinacumab上市，作为其他降脂药物的辅助疗法，用于治疗成人和12岁以上儿科纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)，该疗法也有望用于治疗2型糖尿病和非酒精性脂肪肝，目前正在进行Ⅱ期临床试验。
ApoC-Ⅲ：ApoC-Ⅲ与ANGPTL具有相似的作用，其功能丧失可导致低血浆TG水平并降低CVD风险。除了血浆脂蛋白的调节外，ApoC-Ⅲ还有其他几种机制直接影响AS斑块的形成。
volanesorsen是一种载脂蛋白CⅢ(apoCⅢ)mRNA的ASO，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、高甘油三酯血症和家族性部分脂肪营养不良(FPL)。2019年，基于Ⅲ期研究的积极结果，volanesorsen在欧盟获批上市。
靶向脂质代谢和AS形成的不同途径，如炎症途径，可能对降低CVD风险有很大益处，不同机制联合用药将能更好的防治AS。
迎接中药防治AS机遇
AS用药未能满足临床需求给具有防治AS作用的中药进入国际市场带来了机遇。多年以来已有许多报道中药对治疗AS疾病有效，研究其有效成分和机制，如三七总皂苷能抑制AS斑块形成；黄连、黄柏小檗碱可稳定AS斑块；另外山楂、穿心莲、番红花等中药有效成分亦通过血管舒张等机制稳定AS斑块；更对丹参及其提取物对AS防治作用进行了深入探索。相信通过研判拟申请区域监管法规，有助于中药防治AS功能跻身国际市场。
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PCSK9抑制剂五线出击
mAb：PCSK9单克隆抗体(mAb)通过与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，提高肝脏清除LDL-C的能力，抗PCSK9抗体evolocumab和alirocumab可显著降低LDL-C水平并减轻CVD。国际专利检索PCSK9+mAb约有1800个条目。
siRNA：PCSK 9siRNA通过中和PCSK9的mRNA来抑制PCSK9的产生，减弱LDL-C受体的降解来降低致AS脂蛋白水平，尤其是LDL-C。由于siRNA是亲水分子，难以穿越细胞膜，且不稳定，会迅速水解，因此递送系统是开发siRNA药物的关键。目前普遍采取的递送系统包括脂质体纳米粒(LNP)、GalNac-siRNA偶联物系统等。
Inclisiran于2020年12月和2021年12月分别获得欧盟和FDA批准上市，用于服用最大剂量他汀类药物后仍需进一步降低LDL-C水平的ASCVD或杂合子家族性高胆固醇血症(FH)患者。其降LDL效果更持久，只需半年注射一次即可控制LDL-C水平，是首个获得FDA批准的用于降低LDL-C的siRNA药物。
近年来，基于siRNA的技术和疗法用于治疗AS危险因素，多个潜在的治疗靶点已经出现，许多报道的临床试验已经在降血脂方面取得了成功。siRNA治疗AS的临床试验针对脂质代谢多个调节基因，包括PCSK9、载脂蛋白C-Ⅲ(ApoCⅢ)、脂蛋白a(Lp(a))和血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)，相关临床试验见表2。
将靶向PCSK9的双链siRNA与靶向肝细胞唾液酸受体的GalNAc进行偶联，不仅使siRNA分子的稳定性得到提高，同时可实现对肝脏的特异性递送，结合GalNAc的分子被肝细胞唾液酸受体结合并有效内吞，该技术最大限度地提高了药效并减少了副作用，但GalNac-siRNA主要适用于肝脏。肝靶向siRNAi和反义寡核苷酸(ASO)疗法发展的一个显著里程碑是N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc)递送技术。国际专利分别检索GalNac+siRNA和ASO+GalNAc各约有3000和600条目。
反义RNA：目前发现有几种基于反义寡核苷酸抑制剂(ASO)的疗法具有治疗CVD的潜力，第一种疗法于2019年获批用于临床。与siRNA类似，ASO也与互补靶mRNA序列结合并阻止蛋白质翻译，不过ASO是单链RNA或DNA分子。
针对PCSK9的疫苗：针对PCSK9的疫苗可触发宿主抗PCSK9抗体的产生，目前尚处于临床前阶段，对实验动物进行免疫接种证明具有安全的预防和治疗效果。国际专利以PCSK9+vaccine检索，约有2000个条目。PCSK9疫苗接种是一种永久性的沉默PCSK9的方法。
基因治疗：最近才发现的CRISPR/Cas系统可编辑PCSK9真核基因组，具有高度特异性和永久性，但不可逆转的基因组变化长期安全性还有待确认，其对防治AS的巨大潜力值得关注。国际专利检索CRISPR+Cas+PCSK9约有800个条目。
责编：陈丽娜
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