NASH领域突破！有Biotech股价涨300%，歌礼、福瑞、泽璟、众生等迎“黄金期”
2022/12/21 20:02:39 医药经济报
12月19日，Madrigal Pharmaceuticals宣布其在研药物Resmetirom治疗NASH 的3期临床MAESTRO-NASH研究达到主要终点和次要终点，并表示将在2023 年上半年提交NDA。
受此消息影响，Madrigal股价大幅度飙升，当日涨超268%，次日涨势未停，累计涨超303%!同时，该利好消息也引发了国内NASH概念股企业股价暴涨，歌礼制药股价涨超53.47%，福瑞股份早早20cm涨停。
业内人士指出，在研新药Resmetirom的3期临床试验大获成功，在给NASH患者带来治疗新希望的同时，也预示着NASH领域新药开发即将迎来新一轮“黄金期”，400亿美元超级慢病市场正在被激活!
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NASH领域久陷无药境地
Resmetirom搅动资本市场
据统计，在肝病领域，非酒精性脂肪性肝(NAFLD)和乙肝是全球发病人数最多的两大肝病，而中国则是发病人数规模最大的市场。NAFLD涵盖了从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的组织学范围，其中15%-25%将进展为NASH，而NASH患者10-15年内肝硬化发生率高达15%-25%。
据全球肝脏研究所数据，预计到2030年，全球将有3.57亿人的生活受到NASH的影响。这意味着，彼时NASH或将超过乙肝，成为威胁人类健康的又一杀手。
但在过去的四十年间，NASH领域的药物研发一直未有成果。直至近日，Madrigal公司宣布，旗下在研的THR-β激动剂Resmetirom(MGL-3196)在3期临床中达到主要终点和关键次要终点。
此次公开数据表明，Resmetirom 的80 mg、100 mg两个剂量NAS(NAFLD活动评分)下降超过2分的比例都显著超过安慰剂组，至少一个阶段纤维化改善比例都显著超过安慰剂组。此外，在关键次要终点24周LDL-C水平下降的幅度上，两个剂量Resmetirom组分别为-16%、-12%，与安慰剂组1%相比同样呈现出显著性差异。
在安全性方面，Resmetirom 具有良好的安全性与耐受性，与此前3期临床MAESTRO 研究整体安全性一致。
实际上，2019年3月，Madrigal启动这项治疗NASH的临床3期MAESTRO-NASH研究的同时，也登记了另一项针对NAFLD的3期临床MAESTRO-NAFLD-1研究(登记号：NCT04197479)，该项研究以安全性作为主要终点，次要终点则包括肝脏脂肪含量(MRI-PDFF)及血脂、NITs改变等。
今年1月，Madrigal宣布该项临床研究达到主要终点和关键次要终点。同时，Madrigal也表示，该研究除进一步证实Resmetirom安全性与治疗潜力外，也为业界提供更多证据表明，非侵入性检测可能一定程度上能让临床准确诊断NASH。
基于这两项积极的临床结果，Madrigal表示计划将在2023年上半年加速向美国FDA递交Resmetirom上市申请，作为非肝硬化NASH伴肝纤维化的治疗方法。
另一方面，此次积极结果也提振了业内对NASH赛道研发的信心。自19日消息公布以来，不仅Madrigal股价累计涨幅达到303%，国内NASH概念股企业歌礼、福瑞、泽璟、众生等受到利好影响，股价纷纷暴涨。
比如，目前国内在THR-β靶点上处于研发第一梯队的歌礼制药，12月20日股价报收5.31港元，大涨53.47%。
此外在同日，A股市场的福瑞股份全天20cm一字涨停，海思科涨超7%。部分肝炎概念股也逆市上涨，翰宇药业涨超6%，凯因科技、一品红、上海凯宝等个股涨超1%。
Resmetirom取得顶线积极结果的好消息可谓振奋人心，无疑让业界对该领域重燃希望。业内认为，如若未来顺利获批，Resmetirom将成为首款针对NASH的创新治疗药物，40年来一直无药可用的尴尬局面将被打破。同时也更将带动行业热情，NASH领域的新药研发或将迎来大爆发!
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诺华、辉瑞纷纷折戟NASH赛道
国内药企争先抢占市场
据弗若斯特沙利文预测，到2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%。NASH药物市场巨大的规模增量，也吸引诺华、辉瑞、吉利德等MNC巨头早早进行布局。
然而，时至今日，除了印度药物管理局(DCGI)批准上市的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar，可用于治疗非肝硬化性NASH患者外，尚无其他药物获得包括美国FDA在内的其他药监机构的批准，且研发折戟消息的频频传出。
2019年4月，吉利德宣布ASK1抑制剂Selonsertib针对NASH适应症的临床试验已终止，原因是3期临床试验分别因错过一级终点和未达到预定48周临床终点而终止，即48周的Selonsertib单药(18 mg/d和6 mg/d)治疗对NASH引起的桥接纤维化或代偿性肝硬化患者无抗纤维化作用。
2019年6月，诺华宣布FXR激动剂emricasan治疗NASH的2b期研究ENCORE-LF未能达到主要终点，没有改善患有NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化，鉴于临床失败将停止患者治疗。
2020年10月，辉瑞在三季报中宣布砍掉处于2期临床的治疗NASH的ACC1/2 双重抑制剂PF-05221304。临床2期试验(NCT03248882)结果显示，高剂量的PF-05221304可能会引起高脂血症进而增加心脏代谢疾病的风险，因此限制了该药物的长期使用。
除此之外，在Madrigal公布Resmetirom的3期临床积极结果之前，最受瞩目的莫过于Intercept公司开发的奥贝胆酸(Ocaliva，OCA)，该药物曾一度被认为是该领域的第一药物。但是OCA的研究之路并非一帆风顺。
2020年6月，奥贝胆酸因中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性被美国FDA拒绝批准治疗NASH肝纤维化；今年7月，基于治疗NASH肝纤维化最新3期临床的积极数据，Intercept向美国FDA重新提交了OCA的新药申请；但在9月30日，Intercept又宣布OCA治疗NASH相关代偿性肝硬化的3期REVERSE研究未达到主要终点。
虽然NASH新药研发不易，但相关领域的研发一直是热门赛道。业内人士指出，不仅是MNC在布局NASH赛道，众多国内药企也加入进来，竭力攻克该领域。
比如在 THR-β靶点，拓臻生物开发的TERN-501于今年3月在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的2期临床。在NASH的在研新药上，拓臻生物还布局了FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等。
歌礼制药除了THR-β激动剂(2期临床ASC41和1期临床ASC43F等)在研，还有FXR激动剂ASC42，用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的一项药物-药物相互作用(DDI)研究临床试验申请，已获得美国FDA批准。
先为达生物有多款GLP-1受体激动剂产品在进行NASH适应症的研究，其在2021年底将一款临床前长效GLP-1受体激动剂项目的全球开发和商业化权益授权给赛诺菲。
此外，还有众生药业的ZSP0678、ZSP1601，雅创医药的HPG-1860，四环医药/轩竹生物的XZP-5610等数十家药企的新药皆进入临床阶段。
市场早有预判，由于NASH的发病机制十分复杂，其治疗药物研发道路坎坷是必然的。目前在该领域已有多款药物研发失败，可以预见的是，这个名单仍在不断增加中。
但从另一角度来看，随着Resmetirom打破僵局，或许也将迎来NASH领域的大爆发。如同薛定谔的猫一般，未打开箱子之前，谁也不知道结果如何，但如今NASH这个箱子已经打开了一角。在NASH市场的巨大潜力下，业界也期待国内创新药企能够快速崛起，迎头赶上。
编辑：郭皓淳
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