IMPRESS研究公布：耐药后EGFR –TKI能不能继续使用？
2017/11/15 23:54:26 91Miracle

     EGFR突变晚期非小细胞肺癌一代EGFR TKI耐药后，化疗联合EGFR靶向药有可能会使OS受损，通过IMPRESS研究，一代EGFR TKI耐药后如果选择化疗不要再联合原来使用EGFR TKI药物。

     背景

     EGFR突变非小细胞肺癌上的挑战是预后较差的脑转移和EGFR TKIs耐药不可避免。IMPRESS研究假设为进展后化疗联合继续使用EGFR TKI药物可能使患者得到收益。IMPRESS为前瞻性、随机Ⅲ期研究，针对一线吉非替尼治疗进展EGFR突变阳性晚期NSCLC，给予培美曲塞+顺铂±吉非替尼治疗，理论上，T790M突变继续使用一代TKI疗效不理想，但T790M突变阴性可能从继续治疗中获益。

     方法

     IMPRESS研究首要研究终点PFS，OS、ORR为次要研究终点。耐药标准为CR或PR超过4个月，或者SD>6个月。

     结果

     1.OS分析

     2012年3月29日至2013年12月20日纳入患者265例，吉非替尼联合培美曲塞+顺铂组(简称联合组)133例，培美曲塞+顺铂组(化疗组)132例。至2015年11月16日，66%患者死亡，OS数据成熟。联合组和化疗组中位OS分别为13.4个月对比19.5个月，继续使用吉非替尼对OS不利，见图1。联合组三线治疗比例低于化疗组(61%对比71%)。T790M突变阳性亚组，联合治疗显著缩短OS(OS10.8个月对比14.1个月)，这种不利影响在T790M突变阴性亚组未观察到(中位OS21.4个月对比22.5个月)。见图2。

    

     图1：联合组和化疗组OS曲线

    

     图2：根据血浆T790M突变状态的OS曲线

     2.标志物分析

     19缺失和L858R点突变亚组中PFS率类似，联合组PFS延长主要见于T790M突变阴性亚组，但统计学无差异(中位PFS6.7个月对比5.4个月)，而T790M突变阳性亚组PFS无获益。ORR上T790M突变阳性亚组支持化疗组(28.4% 对比 39.5%)，而T790M突变阴性亚组支持吉非替尼继续使用。

     3.脑转移对疗效影响

     在化疗组23%患者出现脑转移(22例为T790M突变阳性)，基线脑转移较没有脑转移患者预后差OS(HR 2.09)和PFS(HR1.82)，吉非替尼对OS损害作用在调整脑转移和T790M突变后不再显著，而PFS轻度获益。

     结论

     IMPRESS研究最终OS数据支持早期PFS结果，说明一代EGFR TKI影像学进展后要避免化疗时继续使用一代EGFR TKI。根据血浆检测结果，这种作用可能与T790M突变有关。

     点评

     IMPRESS是第一项一代EGFR TKIs获得性耐药研究后续治疗策略的试验，初步结果是含铂化疗添加继续使用吉非替尼无PFS获益。这是第一项标准化疗联合EGFR TKI继续使用导致OS受损的研究，研究可信度高，因为HR值为1.44(P=0.016)，足以给我们警示，当临床影像进展决定开始标准化疗时，停止继续使用一代EGFR TKI，但这种做法在奥希替尼出现前得到很多临床医生的支持。

     对OS不利影响主要来自T790M突变阳性亚组(HR1.49)，但T790M突变阴性亚组无影响(HR1.15)。不利原因还不清楚，解释之一为后续治疗不平衡，化疗组接受更多3线EGFR TKI治疗(36%对比23%)，包括奥希替尼(13例和11例)。目前从生物学角度来理解该结果还很困难，其他联合治疗EGFR突变阳性NSCLC没有报道类似现象，但这些研究都是在一线，且无T790M突变或丰度较低，是不是T790M突变起主要作用还不清楚。

     该研究对T790M突变阳性患者影响降低，因为新的治疗策略奥希替尼已经替代化疗，但是奥希替尼耐药后，可以奥希替尼联合化疗吗？T790M突变阴性亚组联合治疗PFS有延长但无差异，因T790M突变阴性亚组存在异质性，继续EGFR TKI治疗可能带来轻度获益，但因为OS出现缩短临床还是避免如此使用。

     回看IMPRESS研究，其具有4大亮点。

     1.创新性，该研究为首项提示单纯的含铂化疗方案是EGFR突变患者TKI失败后的治疗策略的III期随机临床研究。

     2.代表性，该研究入组患者代表了EGFR突变患者TKI治疗及耐药现实世界中的特点，具有临床指导意义。

     3.探索性，研究设计基于复燃(Flare—肿瘤具有异质性，其中一些肿瘤细胞在耐药后依旧对之前的EGFR-TKIs敏感，在临床上就表现为停药后的疾病反跳现象。这部分患者重新使用之前的EGFR-TKIs会迅速改善症状，提示进展后继续使用EGFR-TKIs出现临床获益)的临床现象和肿瘤异质性的特点。

     4.预示性，为TKI失败后的精准诊断与治疗研究提供思路与机遇。当然，该研究设计也存在两方面的缺点。第一，两组患者某些基线特征不均衡，易瑞沙联合化疗组患者中脑转移比例较安慰剂联合化疗组高10%，可能影响生存和最终结果。第二，两组患者后续治疗有一定差异，可能影响生存和最终结果。

    源网页  http://weixin.100md.com
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