等到猴年马月？胶质瘤新药有可能终于要来了
2017/11/18 23:56:02 91Miracle
今天，要给大家分享一款别具匠心的新药组合Toca 511+Toca FC。
Toca 511 + Toca FC 属于 Toca 511 和 Toca FC 的联合疗法，其中 Toca 511(vocimagene amiretrorepvec)是一种试验性逆转录病毒载体，通过手术将其注入肿瘤从而感染细胞，感染后的细胞在复制时会表达胞嘧啶脱氨酶，胞嘧啶脱氨酶将通过血脑屏障的 5 -FC(5- 氟胞嘧啶)转换成 5 -FU(5- 氟尿嘧啶)而达到治疗癌症的目的。最著名的逆转录病毒，就是艾滋病病毒。当然，这款新药使用的病毒并不是艾滋病病毒，而是一种被称为RRV的病毒。这款病毒有三大特点：
1：由于缺乏特殊的信号配体，该病毒无法被静止的、非分裂状态的正常细胞的细胞核所捕获。因此，该病毒一般而言不会进入正常细胞的细胞核内，因此也无法在正常细胞内“安居乐业”、“生儿育女”。
2：体内存在的癌细胞等疯狂增殖分裂的细胞，在分裂期，包绕细胞核的核膜会被分解，然后病毒就能顺理成章进去了，然后就可以合成病毒的蛋白质。因此，从某种意义上，这款病毒就是通过上述方式实现了对正常细胞基本无害，而在癌细胞内可以愉快地生活的选择性、特异性。
3：这款病毒还具有一个王炸级的东西，那就是通过转基因方式导入了一个全新的基因，胞嘧啶脱氨酶(CD)，这个基因在人类细胞中没有。这个胞嘧啶脱氨酶，可以将一个古老化疗药氟尿嘧啶的前体，也就是Toca FC(这玩意本身无抗癌作用，也没有副作用)，转化为具有活性的的化疗药——说的简单一点，就是这款病毒通过转基因的方式装上了一个酶，这个酶是正常人体细胞中没有的，这个酶的功能是可以将没啥用的化疗药的半成品，激活和转化为有抗癌活性的化疗药成品。
那么，接下来将一个这个药物组合的精妙之处：Toca 511打到人体后，无法进入正常细胞的细胞核，因此在正常细胞中啥事也干不了；但是可以混进癌细胞的细胞核，在癌细胞内顺利地合成那个重要的酶，胞嘧啶脱氨酶。这个时候，再把Toca FC通过口服进入人体，在正常细胞内，这玩意就是氟尿嘧啶的半成品，不能发挥作用，当然也没啥副作用；而在被Toca 511感染的癌细胞内，胞嘧啶脱氨酶可以将Toca FC转化成有活性的抗癌药——氟尿嘧啶，从而顺利杀死癌细胞。
这样一个近乎完美的配合，摆出了双剑合璧、天下无敌的架势。当然，小鼠试验的时候，这个药物组合就给出了非常惊艳的结果：试验组小鼠全部都长期生存，而对照组小鼠在研究开始的前1/10时间里就全部阵亡了。差距就是这么明显!
那么，在病人身上，到底疗效如何呢？
目前已经开始做一期临床试验，Toca 511是在手术的时候直接注射在肿瘤内，或者通过穿刺针注射进肿瘤内；而Toca FC是等Toca 511注射5-7周后(得给病毒一点时间，感染癌细胞并且合成胞嘧啶脱氨酶)口服。
Ⅰ期试验纳入了2012年2月至2015年9月间45名接受Toca 511的患者。截止到2015年9月，43名患者接受了至少1周期的Toca FC治疗。
应用接受洛莫司汀治疗患者按1:2比例匹配为对照组进行对比。
82.2%的入组患者患胶质母细胞瘤。首次复发占51.1%、二次复发占22.3%、大于2次复发的占26.6。
所有患者术后均接受放疗和替莫唑胺化疗。
患者接受Toca 511的剂量从1.4-4.8×10^9 TU不等。Toca FC的剂量为130-220 mg/kg 每天。
初期研究结果显示，接受TOCA FC 和 TOCA 511治疗的单次复发或二次复发的高级别胶质瘤患者的中位总生存期(OS)高达13.6个月，明显长于对照组。
联合用药的6月OS为87.9%、9月OS为72.4%、1年OS为52.5%、两年OS为31.6%。
中位无进展生存期(PFS)为3.2个月。
亚组分析中，OS和PFS方面较高剂量组均比较低剂量组获益更大。
安全性方面，仅观测到2例剂量限制性毒性。一例为3度乏力、一例为3度脑水肿。其它不良反应均可耐受。
Ⅰ期试验表明，Toca 511与 Toca FC联合用药在OS、PFS等重要研究终点中均有不俗的表现。并且不良反应可以耐受。再加上现今对该疾病治疗手段的不足，让FDA在胶质瘤领域首次授予了突破性疗法认定。
目前有6名患者已经完成了全部的治疗，6名患者肿瘤全部完全缓解。
Toca 511 & Toca FC 目前处在临床 II/III 期研究阶段，并计划利用该研究的数据提交未来的注册申请。该临床试验招募的患者为首次或二次复发的恶性胶质瘤患者，以及已接受手术治疗的间变型星形细胞瘤患者。临床 2 期的研究部分已经入组完毕，顶线数据预计将在 2018 年上半年得到。
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