奥希替尼耐药新位点：EGFR G796D
2017/12/4 23:37:11 91Miracle

     奥希替尼(Osimertinib，AZD9291)，是一种由阿斯利康开发的新型EGFR抑制剂，其结构和药理学与其他第三代EGFR TKIs不同. 它显示T790M / L858R蛋白比野生型EGFR选择性高200倍，已经被列为快速发展的“突破”化合物，在第一代EGFR TKI患者中进展的T790M阳性NSCLC患者中表现出了完美的客观缓解率(ORR).奥希替尼获得了第一个全球批准：美国食品和药物管理局于2015年11月批准奥希替尼用于转移性、身治疗进展的EGFR T790M阳性NSCLC患者，选择性针对 EGFR 敏感突变及 T790M 耐药突变，是用于 NSCLC 患者治疗的第三代 EGFR-TKI 药物。在AURA及AURA3研究中，针对T790M突变患者，接受奥希替尼治疗均取得了很好的疗效。研究显示：奥希替尼组的T790M阳性患者其中位PFS(10.1 VS 4.4 )及客观缓解率(71% VS 31%)均显著高于铂类+培美曲塞治疗组。

     但耐药是不可避免的，目前已发现的奥希替尼的耐药机制有以下几种：1、EGFR本身位点突变，像C797S、L718Q突变；2、下游信号通路激活，像BRAF V600E和PIK3CA E545K 突变；3、旁路信号激活，像ERBB2 和 MET 扩增。今年上海肺科医院公布了国内首例奥希替尼耐药的患者，发现了新的EGFR耐药位点：G796D。

    

     该患者是一名56岁的Ⅳ期女性肺腺癌患者，并且具有多处远端脑转移和骨转移，下面是该患者的整个治疗史：首先该患者接受多线化疗治疗及吉非替尼治疗，疾病进展后行基因检测，发现有T790M突变。继而接受奥希替尼治疗，6.5个月后，疾病进展，随后进行放射治疗。

    

     为了找出患者对奥希替尼的潜在耐药原因，研究者选取了三个：在时间点,采集血液得到血浆样本，通过NGS测序发现pre-gefitinib的样本中检测到4.28%的L858R，有意思的是还检测到0.61%的G796D；在gefitinib PD的样本中检测到1.85%的T790M，与组织结果一致；在osimertinib PD的样本中未检测到L858R及T790M突变，但G796D的突变含量从0.61%增加到1.91%，如下图所示：

    

     从以上数据中可以看出G796D是对奥希替尼耐药的一个新生突变(de novo mutation)。并且从三个时间点的血浆中L858R、T790M、G796D的变化来看，G796D是独立于T790M和L858R的突变位点。

     为了确认G796D突变对奥希替尼的耐药作用，研究者又进行了体外实验，探究奥希替尼对携带不同突变类型的Ba/F3细胞株的GI50，研究结果显示：对于L858R或L858R/T790M突变，奥希替尼的GI50为30-40nM，而对于G796D突变的GI50为1.5-2μm，增大了50倍，如下图所示：

    

     另外从上表中可以看出G796D突变对吉非替尼也是有一定的耐受作用，这也是研究者得到的结论，但为什么gefitinib PD的血浆样本中没有检测到G796D呢？研究者推断可能是因为G796D突变位点相对于L858R/T790M较温和，因此在吉非替尼产生耐药时主要以L858R和T790M突变为主，当L858R/T790M被奥希替尼抑制以后，G796D才大量出现，如一下概念模型所示：

    

     同时该研究也揭示了G796D突变对奥希替尼的耐药机制：是因为G796D突变导致奥希替尼与C797共价结合的空间位阻。突变的D796残基的亲水侧链CH2COOH插入奥希替尼的多脂中心结构，或者是将奥希替尼挤出目前的结合位置，或者是将结合环扭曲影响铰链结合，从而影响奥希替尼与激酶区的紧密结合，产生耐药。下图黄色区域表示D796残基侧链与奥希替尼中心区域产生冲撞。

    

    

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