《自然》重磅：科学家从一个“酒鬼”身上发现的广谱抗癌神药，可将癌症死亡率降低34%，晚期肺癌患者生存期延长41%
2017/12/12 23:56:11 91Miracle
这段时候，双硫仑 刷爆了各大癌友圈和各大公众号，这款广谱抗癌药自1971年被发现到上周终于发现了其抑癌机制和抑癌成分，来让我们看看它的前世今生。
双硫仑是一种古老的解酒药，商业上称之为“戒酒硫”，英文名Disulfiram，临床已经使用了60多年。酗酒者服用该药之后，再次喝酒就会产生头疼、恶心甚至呼吸困难等不适感，让酗酒者对酒精产生厌恶和恐惧心理，从而达到戒酒的目的。双硫仑的分子结构如下：
既然双硫仑是解酒药，如何跟癌症治疗扯到一起的呢？故事要从40多年的一位乳腺癌患者说起!
上个世纪70年代，一名肿瘤医生报告了一位“奇怪”的病例。一位38岁的乳腺癌伴随骨转移患者，在确诊后，由于极度悲伤过度变成了重度酗酒者。医生为了让她好好的度过余下时光，停止了所有治疗，选择给她开了戒酒药。
然而，让医生倍感意外的是，这位患者在家该吃吃改喝喝，一直活了近10年，最后还是因为醉酒摔死的。不仅如此，更让医生感到意外的是尸检还发现转移到她骨骼中的肿瘤组织也没了。难道真的是喝酒把这位患者的癌症给喝没了？
亦或是这种戒酒药，双硫仑意外的发挥了重要作用。
就在前天，全球顶级期刊《自然》杂志上发表了一项超级重磅的研究。来自丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作，通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现，长期持续服用双硫仑的癌症患者，相比于没有使用双硫仑的患者，死亡率降低了34%。不仅如此，他们还首次确定了戒酒硫抑制癌症的具体机制，并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。更重要的是，这种广谱抗癌药对肿瘤组织还存在“天然靶向性”。
本研究领导者之一Jiri Bartek教授(右)
破解四十年之谜
其实上述病例报告早就引起了科学工作者极大的兴趣，并进行了大量的临床试验。1993年，一项包含64名非转移性高危乳腺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使乳腺切除患者在五年随访期内癌症复发率降低54%，死亡率降低近30%。
同样的，2015年一项包含42名IV期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使患者的生存期延长41%。同时，服用双硫仑的晚期肺癌患者中，有两名患者在为期3年的随访结束后仍旧存活，而安慰剂组则没有一人活过两年。
然而，由于大型制药公司基本不会为了这种没有专利保护的药物进行三期临床试验。更重要的是，这一药物的抗癌机制此前也尚不明确。因此，一直到现在都很少有医生敢给患者开这种“不权威”的抗癌药。
为了打破这一僵局，进一步大规模证明双硫仑的抗癌活性，研究人员选择对丹麦2000-2013年间新诊断的24万例癌症患者的健康数据以及服药数据进行了系统的分析。
在本篇研究中，科学家们分析了丹麦2000-2013年确诊的24万例肿瘤患者的用药情况，发现了4215位癌症患者在确诊癌症之前使用过双硫仑。当然，使用的目的是戒酒。
接下来，科学家们把这4215位患者分成了两组：
A组是双硫仑间断使用者，一共3038人，指的是确诊癌症之前使用过双硫仑，确诊之后就不再使用了；
B组是双硫仑持续使用者，一共1077人，指的是确诊癌症前后都一直使用双硫仑，没有停药。
结果却让研究人员感到“气愤不已”。他们发现，相比于在确诊患癌症后因为惜命戒酒而停止使用双硫仑的患者来说，那些确诊后不爱惜生命，仍旧大量酗酒并接受双硫仑治疗的癌症患者，其存活时间反而延长了34%。
酒精与癌症
介于双硫仑的良好效果，斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院(Karolinska Institute)的癌症生物学家Thomas Helleday教授表示，“由于在临床上已经使用了近百年，双硫仑的安全性是毋庸置疑的。虽然大公司可能对没有专利保护的双硫仑不感兴趣，但是介于临床试验的良好效果，肿瘤医生的确可以考虑将双硫仑作为一种廉价的癌症治疗药物。”
双硫仑为什么能够抗肿瘤？
其实，每个细胞都有千千万万种蛋白质，它们在合成或者行使功能的时候总会有一些错误的事件发生，导致一些错误折叠或者损伤的“垃圾”蛋白质。细胞有一套完备的“垃圾处理系统”，其中之一就是蛋白泛素化降解系统，专门清理这些“垃圾”蛋白质。
这时候就需要细胞内的泛素蛋白酶系统，p97-NPL4通路出马了。这一通路主要负责细胞内蛋白质的“质量控制”，一旦发现“残次品”，就会主动降解掉这些无用蛋白。尤其是在癌细胞内，由于细胞周期加快，蛋白质的合成速度也非常快，产生的“残次品”也越多。因此，癌细胞的生长和存活更加依赖P97-NPL4通路来进行蛋白质的“质量控制”。此前的研究也表明， p97通路的显著激活，与多种癌症的生长转移密切相关。
更有意思的是，科学家们发现：由于某种不清楚的原因，双硫仑的代谢产物在肿瘤细胞中的浓度比外周血和正常组织高了十倍，所以，它主要对肿瘤细胞起作用，而对正常组织比较安全。
蛋白质需要正常的结构才能发挥功能，图为DNA解旋酶
说到这里，大家或许已经猜到了双硫仑抗肿瘤的机制了。没错，来自丹麦的Jiri Bartek教授领导的研究小组发现，双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物，这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合，抑制其“质量控制”功能，使癌细胞内积累大量的残次蛋白，最终诱导癌细胞的凋亡。
这个研究成果也得到了其他科学家的高度评价。在《科学》杂志中，来自纽约大学医学院的Michele Pagano教授认为：这个成果解释了癌症研究领域几十年来的一桩“奇案”。(Michele Pagano教授是蛋白泛素化降解系统的领军人物，阐明了该系统在癌症发生过程中的重要作用，也在积极研究通过靶向蛋白泛素化降解系统治疗癌症)
目前，这个研究的科学家——Bartek和他的同事们，正在积极的推进一项临床研究，探索双硫仑联合铜离子针对转移的乳腺癌、肠癌和脑胶质瘤的是否有效。同时Bartek也提到：大的制药公司应该对双硫仑不感兴趣，因为这个药物已经没有了专利保护；不过，如果临床试验的效果确实很好，临床医生可以把它作为一种廉价的抗肿瘤药物给患者使用。
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