肺癌脑膜转移的诊断和治疗！
2018/2/15 7:02:05 91Miracle
脑膜转移是肺癌最严重的并发症之一，临床表现缺乏特异性，主要表现为脑实质、脑神经、脊神经受累症状。诊断主要依据病史、临床症状、增强核磁共振(MRI)扫描和脑脊液细胞学检查。诊断方法进步虽然提高了脑膜转移的早期发现率，但预后仍没有得以显著改善。
脑膜转移因表现不特异和医生认识不足，延误诊断和误诊较为常见。附上三个治疗案例：
例1.56岁女性，肺腺癌、脑实质转移，化疗后全脑放疗。半年后因腰疼进行性加重，腰椎MRI也未发现异常，2-3个月之后出现剧烈头疼、左眼不能外展，脑MRI显示第3脑室稍扩大。脑脊液呈黄色粘稠液体(正常为水样无色透明)、压力明显升高，从中发现大量癌细胞，确诊为脑膜转移。腰痛系神经根侵犯所致。EGFR基因为野生型，再化疗无效。
例2.65岁男性，反复呕吐伴低钠、低氯血症，两度入住消化内科，最后确诊为肺腺癌，考虑旁癌综合征。PEC-CT未见脑部有异常。确诊肺癌后20多天即昏迷，查体颈强、巴氏征和克氏征均阳性，考虑脑膜转移。未做EGFR基因检测，拒绝进一步诊治、要求出院。
例3.62岁男性，肺腺癌、脑转移，全身化疗、全脑照射后病情稳定10个月。后因肋骨转移、疼痛而局部放疗。患者每天自己在放疗后从医院乘公交回到30公里外的家，有一次患者夜里没有回家，次日家属在警察帮助下发现找到患者，发现他下错了车站、找不到回家路而露宿街头。之后头痛加重、反复呕吐，神志恍惚、谵妄、尿床。检测脑脊液CEA升高并发现癌细胞。查EGFR基因19外显子突变，口服特罗凯1周病情即有显著好转，2周后恢复接近正常，至今已有4月余。
例4.48岁男性，因反复头痛头晕3月余，加重伴呕吐3天，入院检查头颅MR示：软脑膜强化明显，考虑脑膜转移癌。胸部CT示：左肺舌叶下段病变，考虑周围肺癌，遂展开治疗。治疗：1.甘露醇+地塞米松降颅压治疗；2.行替莫唑胺(TMZ)+吉非替尼治疗；3.行全脑放疗(WBRT) DT 40Gy，同步替莫唑胺(TMZ)+吉非替尼；4.替莫唑胺(TMZ)+吉非替尼维持治疗。患者治疗后情况明显好转，于后9个月回院复查，体力状况评估标准KPS＝90分，治疗后13月随访患者仍存活。
肺癌脑膜转移的诊断和治疗现状
1.脑膜转移癌易被误诊和漏诊
脑膜转移(LM)又称脑膜癌病，是指恶性肿瘤细胞通过血行转移、淋巴系统转移、脑脊液种植播散至脑膜或邻近肿瘤的直接侵犯脑膜的一种严重病变。由于LM的临床表现复杂多样，缺乏特异性，一般的常规检查很难早期诊断，临床上很容易误诊和漏诊。近年来，随着肺癌治疗疗效的提高，肺癌患者生存期的延长，以及新的医学检查手段不断涌现，LM的发现率逐年增加，其临床发现率约5%。
2临床表现
LM的临床表现常因肿瘤细胞侵犯的部位不同而复杂多样，缺乏特异性，与脑实质、脊髓转移引起的症状以及治疗原发肿瘤出现的毒副反应很难鉴别。我们在临床上因部分患者自诉肩部、颈部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。脑膜转移的主要临床表现有三种：
① 脑实质受累及脑膜刺激症状，表现为头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、症状性癫痫发作和肢体活动障碍等；
② 脑神经受累症状，常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；
③ 脊髓和脊神经根刺激症状，表现为节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍、神经根性疼痛等。
3诊断方法
目前国内诊断LM多采用以下标准：
①明确的肿瘤病史；
②有新发的神经系统症状和体征；
③脑脊液细胞学检查阳性；
④典型的核磁共振(MRI)影像学表现。
凡具备①、②项加上③或④项即可诊断。但脑脊液的细胞学检查发现肿瘤细胞仍是诊断LM的金标准。
3.1脑脊液
脑膜转移者的脑脊液常规检查常会有白细胞数增多、蛋白质增多、氯化物正常或降低、葡萄糖降低等不特异表现，一些亚急性或慢性脑膜炎也可引起上述改变。
在脑脊液中发现癌细胞最具诊断价值，首次腰穿查到癌细胞的阳性接近50%，多次腰穿能使阳性率提高到为85%～90%。
脑脊液中癌胚抗原(CEA)、神经原特异性烯醇化酶(NSE)和细胞角蛋白19片断(Cyfra21-1)和其他肿瘤标志物会明显升高，有助于诊断。
3.2 影像学检查
在LM的诊断中最有价值的影像学检查是脑部MRI增强扫描，其典型表现可以分为4种类型：
①脑积水：伴或不伴有脑膜或室管膜的强化；
②硬脑膜-蛛网膜强化型：表现为颅骨内板大脑凸面连续的、粗的弧线形强化，不延伸至脑沟内；
③软脑膜-蛛网膜型：表现为脑表面连续的、可延伸至脑沟内的细线状或结节状强化；
④室管膜下强化。
MRI增强扫描在脑膜转移诊断中的特异性几乎能够达到100%，但其存在65%的假阴性率和10%的假阳性率。如感染性疾病、反应性脑膜增厚和非感染性脑膜炎等疾病亦可引起脑膜异常强化。脑部CT增强扫描也可显示脑膜或转移病灶处强化作为参考，但常规平扫CT对脑膜转移的诊断价值不大。
4治疗方法
肺癌脑膜转移患者的预后极差，目前LM治疗手段主要包括保守治疗、手术治疗、放射治疗、鞘内化疗、全身化疗和分子靶向治疗等，但疗效并不理想，经综合治疗后患者的中位生存期约4-6个月。治疗的主要目标是改善或稳定神经功能、延长生存时间、提高患者生活质量。糖皮质激素及脱水药物能暂时缓解颅内高压症状。
手术常作辅助性治疗措施，如肺癌脑膜转移患者出现颅内压增高症状或脑室有扩大时，可行侧脑室-腹腔分流手术，以降低颅内压，缓解患者临床症状。另外，可放置经脑室Ommaya储液囊进而避免鞘内化疗所需的反复腰穿，通过Ommaya储液囊增加给药治疗的频率，维持脑脊液中化疗药物的治疗浓度以提高治疗疗效。
放疗不能有效治疗整个蛛网膜下腔的转移瘤，进而影响临床疗效。全脑全脊髓放射治疗易伴发严重的骨髓抑制，生存期并未得以延长，且易引发高病死率，目前临床上已经较少采取。
鞘内化疗可有效提高患者生存期，但鞘内化疗应用的药物是研究的重点。目前鞘内化疗可选择的药物很少，主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌3种。由于鞘内大剂量多次注射化疗药物，会产生较重的神经系统毒性，反复腰穿亦会增加患者的心理负担，且存在化学性脑膜炎及颅内感染风险。
全身化疗可延长患者生存期，其作用比局部化疗更加明显。研究发现用顺铂、替尼泊苷、替莫唑胺、紫杉醇、培美曲塞等做全身化疗时对脑膜转移有效。
EGFR-TKI的分子量较小并可少量通过血脑屏障，EGFR-TKI对有EGFR基因敏感突变者常会在短期内获得明显的疗效。
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