靶向治疗是现在治疗癌症的最好手段吗?它有什么优点和局限?
2018/2/16 17:07:08 91Miracle

    

    

    

     近些年来，靶向治疗的出现让许多肿瘤患者找到了福音。不同于传统的放、化疗，靶向治疗所引起的脱发和恶心、呕吐等副作用较轻，且临床数据表明其对肺癌、乳腺癌、胃癌等癌症效果较为明显。

     今天我们就来简单了解下靶向治疗的是是非非。

     靶向治疗是什么？

     靶向治疗(生物标志物驱动治疗)指的是检测驱动癌症驱动基因，通过基因或分子的选择，有针对性地杀死恶性肿瘤细胞，而几乎不影响正常细胞，具有“高效低毒”的特点。对于那些基因突变阳性的肿瘤患者，靶向治疗无疑成为他们更好的治疗选择。

     靶向治疗和传统化疗有什么区别？

     传统的化疗药物，会难分好恶，攻击所有正在分裂的细胞。然而现今生物和计算机领域出现了对人类基因和蛋白史无前例的分析功能，由此能根据生物标记精准选择药物或其他特定小分子，实现最有效、副作用最小的精密医学，与传统的细胞毒性化疗和放射治疗不同，它能针对恶性表型的分子途径，进行靶向治疗，目标是特定的肿瘤细胞受体或信号传递过程，不仅遏制肿瘤迁移恶化也能减少对正常细胞的毒性作用。

     简言之：

     1. 靶向治疗针对与癌症相关的特定分子 vs化疗对快速分裂的正常细胞和癌症细胞都有杀伤作用；

     2. 靶向治疗能精确选择或设计与目标受体进行反应vs采用化疗仅仅因为能普遍杀伤细胞；

     3. 靶向治疗的靶点通常是细胞抑制剂(阻碍细胞增殖)vs传统化疗是细胞毒性的,能杀死癌细胞。

     所有的肿瘤患者都适合靶向治疗么？

     肿瘤患者是否适合靶向治疗，找到靶点是关键。当前，基因检测能明确是否存在靶向治疗的靶点。

     以乳腺癌为例，乳腺癌靶向治疗药物主要有以人表皮生长因子受体2(HER2)为靶点的药物(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼)；以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的药物(贝伐珠单抗)；以雷帕霉素靶蛋白为靶点的药物(依维莫司)。HER2阳性是确定靶向治疗患者的主要指标。专家指出，在进行靶向治疗前应进行HER2基因检测，只有当病理结果提示免疫组织化学染色HER2+++，或者HER2基因(又称为neu基因或C-erbB-2基因)检测提示基因扩增，则为HER2阳性。HER2阳性的乳腺癌仅占乳腺癌患者的20%-30%。当免疫组化染色提示HER2++时，则需要进一步行基因检测，根据基因检测结果判断是否为阳性。

     靶向治疗为什么后期没有效果了？

     随着转化医学的发展，已经揭示了肿瘤驱动性基因突变通过不同的信号通道传导机制促进肿瘤的发生和发展。这一发现为肿瘤靶向治疗开辟了道路，然而，不可避免的是，靶向治疗也同样在8-14个月的治疗时间后会出现耐药问题，解决耐药问题对于我们来说依然是挑战。

     靶向治疗的耐药机制可分为三大类。

     1.靶基因的变化

     肿瘤细胞通过改变靶基因可以对抑制剂耐药。这类耐药的典型是gatekeeper突变。小分子TKI主要是通过非共价键的形式竞争性结合靶基因的ATP结合位点，阻止靶基因与ATP结合，从而发挥抑制作用。Gatekeeper突变可改变ATP结合位点的空间构象或增强驱动基因与ATP结合的强度，削弱TKI与靶基因的结合。T790M突变是最具代表性的gatekeeper突变，约占肺癌EGFR-TKI继发耐药患者的50%。另一个代表是ALK L1196M突变导致的ALK抑制剂的耐药。

     除了gatekeeper突变外，其它类型的驱动基因变异也会导致耐药。比如可变剪切变异使V600E突变的BRAF表达长度变短，从而对BRAF抑制剂威罗菲尼耐药。另外，靶基因的扩增也会导致耐药。

     2.通过旁路或下游基因重新激活靶点相关的信号通路

     通过旁路激活信号通路：一条信号通路可能有多种激活方式。即使靶基因未变异、靶向药也仍然持续在抑制靶基因，但肿瘤细胞可以通过旁路绕过被抑制的靶基因重新激活关键的信号通路从而产生耐药。最早发现的例子是EGFR突变肺癌中出现的野生型MET基因扩增。EGFR和MET都可以跟ERBB3结合成二聚体激活PI3K/Akt信号通路，因此MET基因扩增使EGFR-TKI失去了抑制整条信号通路的能力，导致耐药。

     通过下游基因激活信号通路：靶基因下游的驱动基因突变或扩增也会导致耐药。比如BRAF突变导致EGFR-TKI耐药，KRAS扩增导致ALK抑制剂耐药。

     3.通过其它信号通路促进肿瘤存活

     促生存信号通路的激活也会导致肿瘤细胞对促生长信号通路抑制剂的耐药。比如NFκB的激活导致EGFR-TKI耐药，YAP通路的上调削弱了MAPK通路抑制剂的活性导致耐药。

     除了上述三种机制之外，还有其它耐药机制，如表观遗传学变异、细胞凋亡通路的胚系变异、药物转运蛋白的上调(促进药物排出)、癌症组织学类型的转变(转变为小细胞肺癌)等等，但比例较低。

     靶向治疗出现耐药，患者怎么办？

     大部分癌症患者在接受靶向治疗后都会有不同程度的微小残留病灶，这些残留的肿瘤肉眼不可见，但却是耐药产生的温床。早期临床研究表明，在耐药“真正”出现(即出现可见病灶)前就着手可能是应对耐药的关键。液态活检可以在整个治疗过程中监测微小残留病灶和肿瘤的复发，帮助在耐药早期就发现并了解耐药机制，从而有针对性的联合或轮换使用靶向药。总之，要对付耐药，首先要发现耐药的原因，然后对症下药。

     靶向药物发展迅速，从最初的几种已经发展到目前的几十种，而且也在特定的肿瘤治疗中显示出了强大的威力，延长了患者的生存期。但它的局限性如靶毒副作用、耐药、高昂的费用同样不可否认。如何延缓或者克服肿瘤靶向治疗的耐药性是当前肿瘤临床、基础研究的重点。

     我们相信，随着科学的进步和药物工作者的努力，无论是传统化疗还是靶向药物一个个耐药机制的谜团都将会被一点点被揭开，必将有更多更有效的药物进入临床模式，而这些接踵而至的新药将会让癌症像我们希望的那样变成慢病，甚至是治愈。

    

    

    

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