非小细胞肺癌九大驱动基因和靶向治疗方案大全！
2018/3/13 22:01:33 91Miracle
近年来，分子靶向治疗在肿瘤治疗领域取得重要进展。除了EGFR、ALK等主要基因突变之外，ROS1、c-MET、RET、BRAF也是目前NSCLC分子靶向治疗的相关靶点。单靶点检测基因已无法满足临床需求，基于NGS的多基因平行检测已经越来越受临床医生和患者认可。
常规基因检测涵盖了肺癌中最高频突变的23个癌症驱动基因，可辅助医生制定个性化精准治疗方案。今天，就将肺癌中较为重要的几个驱动基因及相关靶向药物进行整理。
一
EGFR
EGFR 是酪氨酸激酶受体ErbB家族的主要成员。EGFR由胞外配体结合域、α-螺旋跨膜域、胞内酪氨酸激酶结构域及包含的自身磷酸化位点的羧基终端区域所构成。
50% 亚裔 NSCLC 患者中可检测到 EGFR 突变，其中80% 为 19 号外显子缺失、21 号外显子L858R突变,其他包括位于18外显子的G719X点突变(约占EGFR突变的3%～4%)、21外显子的L861Q点突变(约占EGFR突变的2%)和19外显子的插入突变(约占EGFR突变的1%)。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要通过竞争性结合受体ATP，抑制EGFR胞内酪氨酸激酶的去磷化过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。
常见EGFR突变位点EGFR-TKI及治疗预期ORR
二
ALK
ALK是胰岛素样受体酪氨酸激酶家族(RTK)成员，ALK基因重排是NSCLC的肿瘤驱动基因，其中棘皮动物微管相关类蛋白 4(EML4)与 ALK 的融合基因是其最常见的类型。约 3%~7% 的 NSCLC患者中存在 ALK 基因重排，且以年轻、不吸烟或少量吸烟的肺腺癌患者为主。ALK 基因具有排他性，在EGFR、K - RAS 野生型 NSCLC 患者中，ALK 融合基因阳性率达 25% 。常用的 ALK 抑制剂包括克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib，LDK378)、艾乐替尼(alectinib，CH5424802)等。
ALK抑制剂
药物有效性
色瑞替尼
有效率(ORR)73%，无进展生存期(PFS)16.6个月[3]
艾乐替尼
与克唑替尼相比，Alectinib 艾乐替尼(阿雷替尼)使疾病恶化或死亡风险显著降低 66%，中位 PFS 具有统计学意义的显著延长，Alectinib 艾乐替尼(阿雷替尼)的中位 PFS 尚未达到(95% CI: 20.3 个月，未达到)，而克唑替尼中位 PFS 为 10.2 个月(95% CI: 8.2-12.0 个月)。(J-ALEX研究)
克唑替尼
ORR可达到60%,PFS可达8~10个月(PROFILE 1007)
三
ROS1
ROS1 是 NSCLC 中的一种原癌基因，与 ALK 同属 RTK 家族成员。近期研究表明，在约0.9%~1.7%NSCLC患者中可检测到 ROS1 重排。ROS1 与 ALK 在结构上存在一定的同源性，故可应用 ALK 抑制剂色瑞替尼、克唑替尼来治疗 ROS1重排的 NSCLC。PROFILE 1001 临床试验显示，克唑替尼治疗 50 例 ROS1 重排的 NSCLC 患者的 ORR 为 66%(95% 可信区间：0.51~0.79)，2 例达完全缓解 。32例ROS1阳性NSCLC，色瑞替尼750mg每日一次。ORR为67%，DCR为87%，未经克唑替尼治疗的中位PFS为19.3个月，颅内有效率为25%，颅内DCR为63%[4]。
四
c - MET
c - MET 是一类原癌基因，也是 NSCLC 的驱动基因之一，其编码的蛋白产物为肝细胞因子(HGF)的受体。克唑替尼为 ALK 和c - MET 的双重酪氨酸激酶抑制剂，也是首个被批准应用的 c - MET 抑制剂，其抗癌疗效好，且耐受性良好。卡博替尼(cabozantinib)是一种多激酶抑制剂，通过抑制 c - MET、VEGFR、酪氨酸激酶受体(KIT)、RET、ROS1 等激酶活性，抑制肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，减少转移风险。
五
BRAF
BRAF 是 NSCLC 的另一驱动基因，与 RAS 同为RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路的上游调节因子。BRAF 突变以V600E 最常见，约 1%~2% 肺腺癌患者中可检测到 BRAF 基因突变。2018.V2版非小细胞肺癌NCCN指南中推荐达拉菲尼+曲美替尼用于BRAF V600E突变患者。
六
KRAS
K - RAS 是 EGFR 信号转导的下游因子，K - RAS 突变可激活 RAF/MEK/ERK 信号通路。K - RAS 突变与肺癌的不良预后和EGFR - TKI 耐药相关。约 25% 肺腺癌患者中可检测到 K - RAS 突变。KRAS基因突变的方式多为点突变，主要集中在2号外显子的12号密码子(G12C、G12D、G12V)或13号密码子(G13D)，偶见于13号外显子的61号密码子(Q61H)。尽管目前做出了很多努力来研发针对KRAS突变的靶向药物，但是由于难度较大，其疗效仍不理想。目前治疗KRAS突变多是针对RAS通路下游的MET，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)或磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号通路抑制剂联合化疗药物。
七
HER-2
ERBB2(HER2)基因扩增及蛋白的过度表达会过度传递信号，刺激癌细胞增殖，在EGFR/KRAS/ALK突变均为阴性的肺腺癌患者中，有高达6%的患者在20号外显子会出现小片段插入突变。赫赛汀、帕妥珠单抗和阿法替尼批准用于ERBB2扩增或者突变引起的癌变。
八
RET
RET基因与KIF5B、CCDC6、ACON4、TRIM33等基因发生融合后，会持续激活RET酪氨酸激酶区域及下游的PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，进而引起肿瘤的发生。RET基因融合在非小细胞肺癌中的发生频率约为1%，主要发生于年轻、非吸烟的腺癌患者。NCCN指南建议RET基因发生融合的非小细胞肺癌患者可以从卡博替尼治疗中获益。
九
PIK3CA
PIK3CA基因突变导致PI3K/Akt信号通路持续性活化。PI3K作为EGFR下游信号分子被激活，导致肿瘤细胞对EGFR-TKI等药物的耐药。所以，检测PIK3CA基因突变可以预测肿瘤患者对EGFR-TKI等药物的耐药性。针对PIK3CA靶点的研究表明，肺癌细胞株含有该突变对PIK3CA/mTOR抑制剂(PI-103)敏感。在临床前试验中，双重PI3K/mTOR抑制剂(NVP-BEZ235)针对 PIK3CA突变表现出强效的抗肿瘤活性。同时针对PIK3CA有多个临床试验药物正在开发。
分子靶向药物以其高效性、低毒性为晚期NSCLC的治疗开辟了新的途径。基因检测成为治疗前诊断时不可或缺的环节。
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