食管癌综合治疗概括和最新治疗方案
2018/6/8 9:25:20 91Miracle
食管癌是中国常见的消化道恶性肿瘤，是指由食管鳞状上皮或腺上皮的异常增生所形成的恶性病变，主要是从口腔以下到胃结合部的肿瘤。一般在亚洲人群中，发病比较高，发病的年龄以50-70岁为主，高发的年龄是60-65岁。食道癌常见的症状是进行性吞咽困难，刚开始时，对固体物质可能有会有吞咽困难；随着时间延长，流质饮食也会出现吞咽困难；到后期牛奶、水，也不能进行正常饮食。全世界每年约有30万人死于食管癌，2015年的中国肿瘤登记年报显示，2011年我国食管癌的年发病率为21.62/10万，居恶性肿瘤第六位；年死亡率为16.25/10万，居第四位。因食管癌早期症状隐匿，不少患者在就诊时已属疾病中晚期。无根治性手术机会，平均五年生存期为百分之十，接受根治性手术五年生存期为百分之二十，而在中晚期姑息性治疗中也未有标准治疗方案，缺少大样本随机对照研究。
在现阶段食道癌最常用也是最有效的手段依然还是手术，而百分之九十食管鳞癌多对化疗不敏感，其化疗的意义多是在不可切除和晚期食道癌的姑息治疗首选，而针对食管癌规范治疗方案和近年来食管癌的靶向药物和PD1抗体的研究进展进行一个概括。
早期首选依然是手术，而对应适用情况有严格的选择 食管癌切术适用于以下情况：经确诊为较早期的食管或贲门癌，及部分三期食管下段癌，病变长度在5cm之内，一般情况尚好，无远处转移，并无心、肺、肝、肾功能严重损害或其他的手术禁忌症者，对70岁以上高龄者则更应严格选择。0期和Ⅰ期切除率100%，Ⅱ期切除率95%以上，Ⅲ期80%，Ⅳ期约50%，一般下段切除率高，中、上段切除率较低。术后一年生存率大约是70%，五年生存率约为45%。术前放化疗+手术是目前可以手术切除的食管癌比较推荐的治疗模式。在一项研究中术前放疗在生存期中有明显优势，术前放疗(N-RT)可使食管肿瘤周围癌性粘连变为纤维粘连，从而提高手术切除率。对比单纯手术 五年生存率提高 10%，而不会增加术后死亡率，该分析奠定了术前放疗在食管癌综合治疗中的地位。而术前化疗(N-CT)发现食管腺癌可以提高 7% 的 2 年生存率(五年OS：38%vs24% 五年DFS 34%VS 19%)，而对于食管鳞癌，对化疗敏感的患者，生存期也明显改善。术前放化疗(N-CRT)，术前放化疗食管腺癌和食管鳞癌都可以获得收益，但增加围术期死亡率 7.7%(11.1%vs3.4%)。但其还有争议，也有研究显示围术期并发症并无差异，未见死亡率提高。跟患者卡氏(Karnofsky，KPS)状态和肿瘤分期有密切关系，放化疗毒性的控制，放疗与化疗毒性的叠加。如果毒性过大，不但会导致放化疗过程中急性不良反应的增大与增加，急性不良事件发生率增加，放化疗剂量减少，患者依从性下降，围术期并发症增多，术前放化疗对外科医生的影响，根治性放疗后食管癌周围组织纤维化，肿瘤与四周组织无边界，分离困难易破损，冒然切除易有生命危险，只能残留造成污染，从而造成脓胸的可能性。术前放疗还会增加吻合口漏和术后急性肺损伤的风险。因此如何选择需要医生更多的考虑。目前新辅助放化疗(N-CRT)临床有效率为57%～83.3%，病理完全缓解率20%-40%，中位生存期12-31个月，两年生存率鳞癌28%-72% 腺癌14%-29% 。NCCN指南推荐对于临床分期 T1bN+或T2-T4a 非颈部的可切除的胸段食管癌患者尤其是鳞癌患者采用术前放化疗。术前放化疗方案推荐：铂类(顺铂、奈达铂、草酸铂)、5Fu或卡培他滨、长春瑞滨、紫杉醇或多西紫杉醇，两药联合，3周重复1次，共2个疗程;同期进行放疗，临床靶区(clinicaltargetvolume，CTV)放射剂量为40Gy(36～46Gy)。
局部进展期 局部进展期不等于晚期，局部进展期肿瘤定义为 T3N1，评估为有手术可能，进行新辅助放化疗(N-CRT)后手术，最佳治疗手段是食管切除。无手术可能，进行化疗放疗联合，有研究显示单独根治性放化疗也能达到治愈，特别是鳞状细胞癌病人，但这种方法没有随机对照试验的证据支持，所以应当只限于病人状况下降，或健康情况不足以耐受食管切除。单纯食管切除术与高复发率有关，5 年生存率很低 5~34%。卡铂结合紫杉醇或是顺铂结合氟尿嘧啶类化放疗为标准推荐方案。因为没有其它可信任的检查能证实新辅助放化疗治疗的反应性，所以食管切除非常有必要。胸腹两个区域淋巴结切除术在大多数欧洲和北美医学中心是标准术式，一些国家还切除颈部淋巴结，因为颈部淋巴结常受鳞癌侵犯。微创食管切除手术的安全性和合并症与标准食管切除术相似，但这项技术很具挑战性。
晚期食道癌以姑息性治疗为主，通过全身化疗和局部放疗缓解症状提高生活质量是主要目标，近年来新药的出现带来不少曙光但在治疗方案上并无太大突变，鲜有药物得以进入临床应用。也无标准治疗方案。目前食道癌化疗有效率在30%-50% 生存期9-12个月，临床较好的有PTX(紫杉醇)、顺铂(DDP)、5-FU(氟尿嘧啶)等，故常作为首选药物。其次是MMC(丝裂霉素)、NVB(诺维本)、平阳霉素(PYM)、博莱霉素(BLM)
化疗适应证
1、不宜手术或放疗的各期食管癌病人；
2、术前、放疗前化疗；
3、手术或放疗后的巩固治疗及手术或放疗后复发的食管癌病人；
4、大剂量放疗后局部病灶未能控制者；
5、预计生存时间约8周，心、肝、肾、骨髓功能正常，能进半流质饮食者。
化疗禁忌证
1、老年体衰或恶病质患者；
2、心、肝、肾功能严重障碍，有感染发热、食管癌出血或食管穿孔者。
3、骨髓功能低下，白细胞低于3.0×109/L，血小板低于50×109/L，严重贫血或有出血倾向者。
食道鳞癌化疗方案主要有：
TPN方案(尼妥珠单抗+PTX(紫杉醇)+DDP(顺铂))：食道鳞癌一线化疗推荐方案，总体RR 为 51.8%，DCR为 92.9% 中位PFS为8.2个月 总体生存为13.9 个月。
DDP方案(DDP(顺铂)):单药顺铂有效率20%-24%。
TP方案(PTX(紫杉醇)+DDP(顺铂))：有效率50% 。
GPF方案(GEM(吉西他滨)+5-FU(氟尿嘧啶)/CF(亚叶酸钙)+DDP(顺铂)):有效率52.6%
EPF方案(VP-16(依托泊苷)+DDP(顺铂)+5-FU(氟尿嘧啶))：食管鳞癌有效率34% 食管腺癌不适用。
CFB方案(CTX(环磷酰胺)+5-FU(氟尿嘧啶)+BLM(博来霉素))：7～10天为一周期，4～6个周期为一疗程。有效率23%。
DMP方案(DDP(顺铂)+MMC(丝裂霉素)+PYM(平阳霉素))：7周为一疗程。完全缓解率(14.6%)、部分缓解率(41.5%)、死亡率(21.9%)，有效率56.1%。主要副作用为消化道反应和骨髓抑制，一般病人可耐受。
DBV方案(DDP(顺铂)+VDS(长春地辛)+BLM(博来霉素))：28天重复，有效率55%。
PMD方案(PYM(平阳霉素) +MTX(甲氨喋呤) +DDP(顺铂))：每3周重复，有效率为47.4%。
高剂量DPV方案(DDP(顺铂)+PYM(平阳霉素)+VCR(长春新碱))：DDP 80～100mg PYM 6mg VCR 1～2 mg 用药2周，休息1周，此为一周期，3周期为一疗程，有效率44%。
食道腺癌化疗方案主要有：
UFTM方案(MMC(丝裂霉素)+UFT(优福定))：3周重复
FAM方案(ADM(阿霉素)+5-FU(氟尿嘧啶)+MMC(丝裂霉素))：8周重复。
FAB方案(ADM(阿霉素)+5-FU(氟尿嘧啶)+BCNU(卡莫司汀))：8周重复。
FAP方案(ADM+5-FU(氟尿嘧啶)+DDP(顺铂))：3周为一疗程，可重复3～4个疗程。
MFV方案(MMC+5-FU(氟尿嘧啶)+VCR(长春新碱))：3周重复为一疗程。
晚期放化疗治疗原则
远端脏器转移和淋巴转移首选化疗
有远端转移和局部梗阻，既往未接受放疗，先化疗2-3个周期后进行放疗
以远端转移和局部梗阻为主，既往未接受放疗，可先接受放疗或者同步放化疗
完全梗阻无法进食，先进行支架或者肠营养后，可先接受放疗或者同步放化疗
食管癌靶向治疗
根据肿瘤细胞信号通路与靶向药物的作用机制，大致可以将食管癌的靶向药物分为EGFR抑制剂、HER2抑制剂、c-MET抑制剂、VEGFR抑制剂等。
食道鳞状细胞癌患者肿瘤的EGFR过表达率高达60%~70%，EGFR基因突变频率为5-10%，并且还有28%患者的肿瘤中可以检测到EGFR基因扩增，而这些基因突变则提示对放化疗不敏感和预后不良。在一项III期随机对照研究，对于不可手术切除的中国食管鳞癌患者，在常规放化疗基础上加上厄洛替尼和/或选择性淋巴结照射。从2007年12月到2014年12月，共入组352例患者，结果显示在常规放化疗的基础上联合厄洛替尼和/或选择性淋巴结照射能够延长患者的OS。其中，联合厄洛替尼组，中位OS时间24.9 月，明显好于单纯放化疗组的20.9个月(P=0.049)而另一项来自英国多中心、III期随机对照研究，入选450例患者评估了吉非替尼对比安慰剂在晚期食管癌中作为二线治疗的作用75%为腺癌，结果显示吉非替尼组中位PFS有所延长(1.57 vs 1.17个月，P=0.020)，患者生活质量有改善；但吉非替尼组与安慰剂组的OS无差异(3.7vs 3.6个月P=0.29)。而针对EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗、马妥珠单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗等，在多项研究中均以失败告终，个别临床显示还有可能缩短了患者的生存时间。
在食管癌中有HER2 35%基因扩增 23%HER2蛋白过表达，在胃食管交界癌里HER2过表达为22%，HER2提示对放化疗不敏感和预后不良。在一项Ⅲ期临床研究，比较了曲妥珠单抗联合化疗(氟尿嘧啶/ 顺铂)与单纯化疗在晚期 HER2+胃食管交界癌中作为一线治疗的作用。化疗联合曲妥珠单抗在ORR(47% vs 35%，P=0.002)，mPFS(6.7个月vs 5.5个月，P=0.0002)和mOS(13.8个月vs 11.1个月，P=0.036)都有显著延长。基于此项研究，曲妥珠单抗已被批准用于初治的 HER-2阳性转移性胃食管交界癌患者。而与之相反一项II期临床研究中抗HER2小分子TKI拉帕替尼以失败告终，提示无法从中获得收益。
在食管癌里C-MET概率<10% 2015年ASCO会议报道的一项I期临床试验，13例患者中的8例接受MET小分子抑制剂AMG-337治疗显示客观缩小，但另一种MET抑制剂的一项随机试验显示，当在胃食管癌患者的传统化疗中添加MET抑制剂后，未能显示出无进展生存期(PFS)改善。一项针对MET阳性肿瘤患者的单独分析也显示PFS没有收益。
食管癌中有30%-60%存在VEGFR过表达，在一项贝伐单抗联合化疗治疗胃食管交界腺癌/胃癌，结果提示加入贝伐单抗后ORR有提高，PFS也有优势，但是OS并无统计学意义上差异。而一项Ⅲ期临床研究中将一线化疗失败的晚期胃食管交界部癌、胃腺癌患者分为雷莫芦单抗二线治疗组和安慰剂组，雷莫芦单抗二线治疗组的生存期优于安慰剂组(5.2个月vs 3.8个月，P=0.047)。另一项Ⅲ期随机双盲的临床研究，旨在比较雷莫芦单抗联合紫杉醇与紫杉醇单药二线治疗转移性食管胃交界部腺癌/胃癌的疗效差异，数据显示雷莫芦单抗联合紫杉醇组与紫杉醇组相比在OS上有2个月的优势(9.6个月vs 7.4个月，P=0.017)，两组的中位PFS分别是4.4月和2.8月。FDA批准雷莫芦单抗用于化疗失败的晚期胃癌、食管胃交界部腺癌的治疗。而多靶点小分子酪氨酸酶抑制剂舒尼替尼被认为不能改善胃食管交界癌的生存获益。索拉菲尼联合化疗一线治疗食管癌有效率38.5%-62.5%，有可能改善胃食管交界癌的生存获益。
食管癌免疫治疗
食管癌中PD-L1表达大于1%的概率是44.6%
PD-1抑制剂Nivolumab单药或联合伊匹单抗治疗既往化疗失败的晚期胃癌、食管癌和食管胃交界部癌(CheckMate-032)的I/II期研究，总共入组160例患者，Nivolumab单药组的ORR 14%，1年生存率35%。KETNOTE-012研究在多线治疗失败的PD-L1表达阳性患者中用Pembrolizumab单药治疗，ORR 22%，中位OS 11个月，不良反应可耐受。
2015 ESMO 公布了日本进行的opdivo针对食管癌的临床数据，2014年2月25日至11月14日，招募65位标准化疗失败的日本食管癌患者，均为鳞癌 1名患者由于有多个原发癌而剔除，对所有患者评价了安全性。中位随访10.8个月。64名患者中有11名(17%)评估为客观缓解。进行不良反应评价的64名患者中，最常见的3、4级事件为呼吸困难和低钠血症(各1名[2%])、3级肺部感染(5名[8%])、3级食欲下降(2名[3%])、3级血肌酸磷酸激酶升高(2名[3%])、3级脱水(2名[3%])。研究期间出现的严重不良反应有肺部感染(4名[6%])、脱水(2名[3%])、间质性肺病(2名[3%])、低钠血症、呼吸困难、疲乏、肝功能异常、腹泻、胆管狭窄、胃肠炎、肺炎、水肿、背痛(各有1名)。无治疗相关性死亡。客观有效率是15.6%，其中包括一例完全应答。在可评估的64位患者中，1位CR，9位PR，ORR是15.6%。Opdivo的剂量是3mg/kg，2周一次。每6周评估一下效果,这项实验中纳武单抗没有区分PD-L1是否为阳性。
2016年的ASCO会议公布了Keytruda针对PD-L1阳性的食管癌的临床结果：招募23位食管癌或者胃食管结合部肿瘤患者，大部分接受过2-3次治疗，多线治疗失败，客观有效率是30%，观察7.1个月应答率为30%，全部是部分应答，另有9%稳定疾病，部分病人在70周尚未有疾病进展，中位缓解时间仍未达到(5.5-11.8月)。在17位鳞癌患者中ORR是29%；在5位腺癌患者中ORR是40%。研究者们发现有的患者效果很好，也没有复发；但是有的患者很快会耐药，肿瘤复发。
2017年《Lancet Oncol》公布了PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌的二期临床数据。招募65名晚期食管鳞癌患者，接受PD-1抗体Opdivo治疗，剂量3mg/kg，2周一次。在可评估的64名患者中，14名患者的肿瘤明显缩小，包括两位患者肿瘤完全消失，有效率22%；另外还有20名患者稳定不进展，比例31%，所以总的疾病控制率53%
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