非小细胞肺癌EGFR突变一线用药之争？
2018/6/21 1:23:44 91Miracle
ASCO已经过去一段时间了，各大公众号都快写烂了，所以打算写一下今年ASCO2018会议的一些争议点。
这是ASCO2018年会列出EGFR突变阳性NSCLC一线治疗方案排序
奥希替尼Osimertinib(AZD-9291)
吉非替尼(易瑞沙)联合化疗
厄罗替尼(特罗凯)
达克替尼(PF-299804)
阿法替尼(BIBW-2992)
吉非替尼(易瑞沙)
厄罗替尼(特罗凯)联合贝伐珠单抗(安维汀)
这是这次ASCO2018年会议根据总生存期(OS)无进展生存期(PFS)副作用而决定的。但也存在争议，吉非替尼(易瑞沙)联合化疗最新研究总生存期达到52.2个月，但推荐还是Osimertinib。所以由Lars Haakon向瑞典癌症研究所教授Jack west提出的质疑Why is osimertinib and not gefitinib/chemo ranked number 1?
吉非替尼联合化疗对比奥希替尼(9291)一线治疗那个更好？这是一个很有意思的问题，所以我写一下所有治疗方案的对比和应该如何选择。
奥希替尼(9291)
数据来源：FLAURA III
无进展生存期(PFS)：易瑞沙平均有效期约为10个月，耐药后约60%的患者会出现T790M突变，再服用AZD9291的平均有效期同样约11个月(总共约21个月)；而另外40%没有T790M突变的患者，进行二线化疗的平均有效期约为6个月(总共约16个月)。而直接服用AZD9291的患者，在此次临床试验中平均有效期差不多有18.9个月!
总生存期(OS)：先用AZD9291组的患者，18个月的生存率83%，而对照组(一代药耐药换三代药)只有71%。OS的风险比为 0.63，奥希替尼疗效更好。总生存数据在中期分析时达到 25% 的成熟度(服用奥希替尼的患者中，有 21% 死亡；而对照组的患者中有 30% 死亡)。不过，目前的临床数据还不成熟，需要后续继续的跟踪。
有效率方面(ORR)：使用9291的患者的有效率为80%，疾病控制率97%，意味着273位可评估的患者，只有3位肿瘤进展。
副作用：FLAURA试验中奥希替尼的安全性数据与先前临床试验观察到的数据一致。 奥希替尼一般耐受性良好，3级及以上不良反应事件 (AE) 发生率在服用奥希替尼的患者中为34%。用奥希替尼治疗的患者最常见 (≥20%) 的不良反应为腹泻 (58%)，皮疹 (58%)，皮肤干燥 (36%)，指甲毒性 (35%)，口腔炎 (29%)，疲劳 (21%) 和食欲下降 (20%)。
吉非替尼(易瑞沙)联合卡铂+培美曲塞
数据来源：NEJ009
无进展生存期(PFS)：吉非替尼单药中位无进展生存期11.2个月，吉非替尼联合化疗中位无进展生存期20.9个月。
总生存期(OS)：吉非替尼单药中位总生存期38.8个月，吉非替尼联合化疗中位总生存期52.2个月。
有效率方面(ORR)：吉非替尼单药有效率67.4%，吉非替尼联合化疗有效率84%
副作用：因不良反应停药单药组 17例(9.9%)联合组 18例(10.7%)吉非替尼联合化疗出现一例因副作用导致死亡，三级以上不良反应 严重贫血 单药组 4例(2.3%)联合组36例 (21.3%) 中性粒细胞减少单药组 1例(0.6%)联合组 53例(31.4%)血小板减少单药组 0例 联合组 29例(17.2%)
厄罗替尼(特罗凯)联合贝伐珠单抗(安维汀)
数据来源：NEJ026
无进展生存期(PFS)：厄罗替尼单药组中位无进展生存期12.4个月，厄罗替尼联合贝伐珠单抗中位无进展生存期16.6个月。
总生存期(OS)：NEJ026 总生存期还没公布，在之前公布二期JO25567临床最终统计OS无差异，厄罗替尼单药组47.4个月 厄罗替尼联合贝伐珠单抗47个月，联合治疗组的5年生存率为41%，厄洛替尼单药组为35%。期待三期NEJ026临床数据或许有机会逆转。
有效率方面(ORR)：厄罗替尼单药有效率66.1%，厄罗替尼联合贝伐珠单抗有效率72.3%。
副作用：厄罗替尼(特罗凯)联合贝伐珠单抗副作用在高血压和蛋白尿都出现高度反应，厄罗替尼单药组高血压 11例(14%)联合组 59例(79%)三级以上高血压反应 厄罗替尼单药组高血压 9例(12%)联合组 46例(61%)，厄罗替尼单药组蛋白尿 3例(4%)联合组 41例(55%)三级以上蛋白尿反应 单药组 0例 联合组 6例(8%)不良相关停药联合组 21例(18.8%)单药组17例(15.2%)
根据JO25567临床 3级以上总不良反应联合组 68例(91%)单药组 41例(53%)
提示主要源于高血压事件。
达克替尼(PF-299804)
数据来源：ARCHER1050
无进展生存期(PFS)：达克替尼组为14.7个月，吉非替尼组为9.2个月
总生存期(OS)：达克替尼组为34.1个月,吉非替尼组为26.8个月。
有效率方面(ORR)：达克替尼组与吉非替尼组有效率相似(76.3% & 71.8%)
副作用：不良反应总数 达克替尼组 62例(27.3%)，吉非替尼 50例(22.3%)。治疗相关不良反应 达克替尼组 21例(9.3%)，吉非替尼 10例(4.5%)因急性呼吸道综合症停药达克替尼组 22例(9.7%)吉非替尼 15例(6.7%)治疗相关的死亡达克替尼组 2例，吉非替尼 1例。腹泻、皮疹和粘膜炎的发生率达克替尼高于吉非替尼，而吉非替尼的肝脏毒性发生率较高。其他不良反应与吉非替尼类似无差异。
阿法替尼(BIBW-2992)
数据来源：LUX-Lung 7
无进展生存期(PFS)：阿法替尼组和吉非替尼组分别为11.0vs10.9个月，前者比后者显著降低肺癌进展风险和治疗失败风险27%。18个月后：27% 与 15% 24个月后：18% 与 8% 提示随着更长时间来看阿法替尼无进展生存期更具有优势!
总生存期(OS)：阿法替尼治疗患者的中位OS为27.9个月，而吉非替尼治疗患者为24.5个月。 24个月生存率 阿法替尼 61%VS吉非替尼 51% 30个月生存率 阿法替尼 48%VS吉非替尼 40% 19突变亚组 阿法替尼治疗患者的中位OS为30.7个月，而吉非替尼治疗患者为26.4个月。 21突变亚组 阿法替尼治疗患者的中位OS为25个月，而吉非替尼治疗患者为21.2个月
有效率方面(ORR)：阿法替尼组有效率优于吉非替尼，阿法替尼组70% 吉非替尼组56%
副作用：两组严重不良事件总体发生率相似(阿法替尼：44.4%，吉非替尼：37.1%)，阿法替尼组(31.3%)出现3度以上副反应的概率要高于吉非替尼组(19.5%)。阿法替尼主要反应腹泻(40mg 100% 30mg 90%)、皮疹(40mg 95.2% 30mg 61.9%)和疲乏(5.6%)，发生率均高于吉非替尼组 常规用量40mg减量到30mg效果一致，三级以上不良反应40mg发生率(63.5%)30mg(23.8%) 腹泻40mg发生率(25.4%)30mg(9.5%) 皮疹 40mg发生率(20.6%)30mg(3.2%)口腔炎40mg发生率(7.9%)30mg(3.2%)甲沟炎40mg发生率(3.2%)30mg(0%)
总结：
无进展生存期(PFS)：吉非替尼联合化疗(20.9个月) >奥希替尼(18.9个月) >厄罗替尼联合贝伐珠单抗(16.4个月) >达克替尼(14.7个月) >阿法替尼(11个月) >厄罗替尼(10个月)≥吉非替尼(9.2个月)
总生存期(OS)：奥希替尼(未公布)/ 吉非替尼联合化疗(52.2个月)>达克替尼(34.1个月) >阿法替尼(27.9个月)>厄罗替尼(47.4个月)≥厄罗替尼联合贝伐珠单抗(47个月)>吉非替尼组(26.8个月)
有效率方面(ORR)：奥希替尼(97%)>吉非替尼联合化疗(84%)>达克替尼(76.3%)>厄罗替尼联合贝伐珠单抗(72.3%)>阿法替尼组(70%)>吉非替尼(67.4)≥厄罗替尼(66.1%)
3级及以上不良反应事件 (AE) 发生率：厄罗替尼联合贝伐珠单抗(91%)>吉非替尼联合化疗(65.1%)>阿法替尼(63.5%)>厄罗替尼(53%)>吉非替尼(45%)>奥希替尼(34%)/达克替尼在临床中需要多次调控剂量降低不良反应并无3级以上不良反应总发生率统计，不良反应推断大于阿法替尼小于吉非替尼联合化疗，需要进一步统计分析。
探讨：
从上述统计看到出虽然在PFS上吉非替尼联合化疗比奥希替尼多了两个月的时间，但从有效率和副作用上，奥希替尼更具有明显优势，在总生存期上奥希替尼虽然还没到达最终OS，但从既往吉非替尼PFS和OS来推测 奥希替尼总OS在40个月左右，而对比吉非替尼联合化疗生活质量会更高。而吉非替尼联合化疗的样本量还是太少局限日本的范围，更缺乏中枢神经毒性副作用的统计，需要更进一步的研究。而在之前日本吉非替尼联合化疗二期临床NEJ005 吉非替尼联合化疗OS只有41.9个月，并无三期临床NEJ009中的52.2个月那么夸张，这与三期化疗方案的调整和入组患者身体素质更高有关，三期入组患者PS=0(即基础状态好)的比例相比其他的研究要高，这些患者在接受其他治疗时也会获得更高的收益，整体上生存期较长，所以不要被所谓的5年生存期给迷惑了。值得注意的是研究人员把单药吉非替尼PFS加上二线使用化疗PFS的总长与吉非替尼联合化疗PFS一致，提示先靶向再化疗，如果靶向耐药后化疗能跟上，PFS跟靶向联合化疗是一样的，但另外统计显示先靶向再化疗在OS上比靶向联合化疗更差，很大原因是因为在靶向药耐药后患者身体素质变差，因为并发症等原因无法接上化疗而导致OS的缩短。提示初始治疗缓解率越高，缓解时间越长，患者就活得越长，所以一线治疗要用上疗效最好的治疗方案。
在上次JO25567临床上厄罗替尼OS对比正常临床厄罗替尼的OS 28.2-31个月高16个月，厄罗替尼联合贝伐珠单抗三级以上不良反应高达91%，如果根据正常临床对比厄罗替尼联合贝伐在OS上是有收益的，但在JO25567临床中PFS上有很大的优势，但在OS对比上没有见到延长，甚至一定程度来说有缩减。而JO25567较少的样本量无法评估厄罗替尼联合贝伐珠单抗OS的真实性。
而对于一线用药奥希替尼在考虑下一步治疗方案来说又是一个很大的问题，奥希替尼一线耐药机制目前依然是不明确的。不一定和我们常见的二线奥希替尼的耐药机制一样。而二线奥希替尼耐药后都没有太好的方案，如果出现新的耐药机制会更加麻烦，需要进一步的研究。
而二代EGFR-TKI 达克替尼和阿法替尼与一代 EGFR-TKI 耐药机制相似，根据ARCHER1050对后续治疗的影响 达克替尼耐药后使用奥希替尼为9.7% 吉非替尼耐药后使用奥希替尼为11%。如果在身体无法承受吉非替尼联合化疗的高负荷的情况下，可不可以优先使用二代EGFR-TKI 达克替尼或者阿法替尼来延长患者的总体寿命了，阿法替尼和达克替尼一线治疗最大的阻碍来源于长期药物副作用对身体的慢性损伤，对后续生存期有没有影响还不得而知。
如果正在使用一代药特罗凯或者易瑞沙是否可以联合了？目前还不清楚，但如果已经明确一代药已经耐药并不适合联合化疗 IMPRESS研究公布：耐药后EGFR –TKI能不能继续使用？
有一点可以明确，一线上奥希替尼是最舒服的也是生存质量最高的!
源网页 http://weixin.100md.com
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