CNS顶刊“7连发”！他这样描述自己的“精神内核”
2023/4/13 11:58:46 科学网
文 ｜《中国科学报》记者 冯丽妃
采访申雪桐前，有人说，他是个“牛人”，在学术生涯每个阶段都做出了重大贡献。
百度上，关于“申雪桐”这个名字的信息很少。寥寥无几的信息中，可以瞥见他曾12年内CNS顶刊“7连发”的辉煌战绩，足以见证他在近30年迅猛发展的染色质生物学以及表观遗传学领域所做的奠基性工作。
“外在的东西对我不是那么重要，关键是内心的支撑力。”申雪桐对《中国科学报》说。
申雪桐
申雪桐内心强大的支撑是在基础科学方面做出重大原创贡献。1991年，北大生物系毕业后，他就赴美留学、工作。一晃30年过去，刚过知天命之年的游子在2021年底选择回国，开启科研生命的“第二春”。
“不能守成，要做些全新东西的。”现为深圳湾实验室资深研究员的申雪桐说。他把住所选在了与实验室一路之隔的马路对面，楼下就是大超市，便捷的生活和交通可以确保“一切以学术和事业为中心”。
现在，他希望把注意力放在探索生命底层的一个蛋白质家族——肌动蛋白研究方面，再开创两个“较大的新领域”。
“每个人的时间都是有限的，有时选择不做什么，比选择做什么更重要。”他希望能与团队合作伙伴一起，实现这些目标。
CNS顶刊“7连发”
采访中，申雪桐反复强调自己的“精神内核”：基础科学的原始创新。“抓住这个点，你就知道我在做什么了。”他说。
申雪桐出生在内蒙古呼和浩特一个知识分子家庭，兴趣使然，加上“学霸”姐姐带路，1987年，17岁的他像姐姐一样考入北大生物系。在那个留学热的年代，本科毕业后，他和很多同学一样赴美留学。
“当年，中美科研各方面的差距还比较大，那时的我对在美国做科研还是有一些向往的。”申雪桐向《中国科学报》回忆。
他很早就自觉属于“闲云野鹤”型学者，在纽约罗切斯特大学攻读硕博期间，就确立了研究志向：不求名利，做基础研究，探索生命奥秘。
目标明确，年轻的申雪桐很快迎来了科研路上的黄金时期。
上世纪八九十年代，转录因子调控是生命学科研究中十分炙热、“性感”的领域，而染色质研究相对比较冷门。组蛋白作为染色质科学的基石，也是一个偏冷门的研究方向。它们究竟有什么用？很多人都不愿意碰这个“黏糊”的问题。
“过去，科学家一直认为这些缠绕在DNA上的球球就像盖房子用的砖头一样，是一堆填充材料，对生命运行没什么意义。”申雪桐介绍，直到上世纪八九十年代，科学家通过酵母蛋白研究才发现它们具有基因调控功能。
申雪桐的博士论文证明了一个重要的组蛋白——连接组蛋白(H1)对于细胞存活不是必需的，但在转录中起着复杂的调节作用，影响染色质的组装和凝聚(Cell1995，Cell 1996)。
今天看来，美国加州大学洛杉矶分校教授Michael Grunstein对酵母核心组蛋白研究和申雪桐的这项对连接组蛋白的研究，从根本上改变了学界对组蛋白的认知，将其地位从结构蛋白提升到基因调控因子的高度，被学界普遍认为标志着“染色质生物学和表观遗传学革命”的开始。
回忆起这项研究，申雪桐笑言：“如果我的导师、罗切斯特大学教授Martin Gorovsky仍然在世，他可能也是诺贝尔奖的候选者。”
沿着这条路，申雪桐带着染色质重塑的问题，来到美国国立卫生研究院Carl Wu教授课题组做博士后。“所谓技多不压身，要系统地培养自己的本事，博士后方向选择也很重要。”申雪桐说，当时他已经有了扎实的遗传学底子，博士后阶段希望加强生化分析的手段，变成一个更加全面的学者。
申雪桐
这一时期，他开辟了染色质重塑的新方向，成功发现一类新的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)依赖性染色质重塑复合物INO80(Nature 2000)，并解决了染色质生物学领域的若干关键问题，如染色质重塑如何与信号通路发生联系(Science 2003)，以及组蛋白变体如何进入染色质(Science2004)。
“组蛋白是机体盖任何房子的基础，染色质就是由组蛋白加上DNA绕在一起形成的各种复杂结构。所谓染色质重塑，就是让细胞更准确地表达基因，对DNA转录修复起到关键作用，维持正常、完整的生理过程。”申雪桐介绍。
2002年，出师后的申雪桐在美国得克萨斯大学MD安德逊癌症中心建立了自己的实验室。当时染色质生物学已经开始“爆发”，大多数学者集中在研究染色质对转录的影响。申雪桐无意从众，独辟蹊径引领了DNA损伤修复领域的新潮流，系统地建立了染色质水平上的DNA损伤修复理论框架，开创了一个目前蓬勃发展的新领域。这种以染色质为模版的DNA损伤修复理论对基础科学和疾病研究，特别是癌症研究产生了重大影响(Cell2004, Cell 2007)。科学界开始认识到，DNA损伤修复研究是在染色质的结构上进行的，不应仅仅局限于研究DNA本身。
在此过程中，研究染色质层面的DNA损伤修复也从最初的冷门逐渐变得炙手可热，成为一门新兴学科。
“关键是要有内心的支撑”
现在回忆起来，申雪桐仍感到骄傲的是，染色质相关研究也让他完成了从学生到育人的转变。因为开创了染色质层面的DNA损伤修复，彼时他的博士后Ashby Morrison把哈佛、麻省理工、斯坦福等美国顶尖高校的助理教授工作offer，拿了个“大满贯”，现在这名学生已经是斯坦福大学终身教授。
而申雪桐本人，工作近20年，手握多篇CNS正刊大作，却再次走上艰难探索新生物学的“羊肠小道”。
把染色质生物学的“冷板凳坐热”以后，申雪桐并没有像很多同行一样走添砖加瓦和成果转化的路。他选择了忠于初衷，另起炉灶，把目光抛向另一个冷门基础科学领域——肌动蛋白研究。
这条路走得并不平坦，申雪桐坦言：“要真正坚持自己的本真或理想，在世界哪里都会遇到各种阻力。”
美国虽然有比较成熟的科研体系，但其资助和评价体系也存在相关问题，如一些科研资助偏保守，不愿支持特别新颖的基础性研究；评价体系也会催生出一些为了多拿经费不得不做的研究。
申雪桐认为，自己“属于比较小众的一类人”，对身外之物比较淡然。他“内心的支撑力”是基础研究，每次揭开一个生命的奥秘内心会由衷感到兴奋，且基础研究还在于可为人们提供认识生命的新视角与治疗疾病的路径。正如染色质生物学，实践已经证明它可以应用于染色质结构变化引发的表观遗传现象及相应疾病治疗中。
在他看来，肌动蛋白也是这样一个令人激动的领域。和组蛋白一样，肌动蛋白是真核细胞中最基本的蛋白质家族，也是生命最底层的蛋白质。从酵母菌到人，肌动蛋白维持了高度的进化保守性。对其开展深入研究，重要意义不言而喻。
从1998年起，申雪桐就已经开始研究神秘的核肌动蛋白，直到2013年才发表了首篇相关论文(Nature Structural &Molecular Biology)。由于这个方向十分小众(全世界数十年只有四五个人在坚持相关研究)，有时缺乏经费支持，他为了做下去，也不得不做一些其他的研究来维持生计。
这也让他在肌动蛋白领域做出两大突破性进展：系统创建了核肌动蛋白生物学，以及肌动蛋白密码生物学。
一直以来，科学家认为肌动蛋白和细胞、肌肉乃至整个人体的运动都有关系，对细胞核内的肌动蛋白的世界并不了解。“我的研究相当于让大家认识到细胞核有一个全新的肌动蛋白的世界，并为了解细胞核内的这个新世界打开了一扇窗。”申雪桐解释说，“而肌动蛋白密码，就像是细胞核里成千上万看上去相同的肌动蛋白，如果对它进行修饰，好像给它们戴了首饰，穿了花衣服一样，又是一个花花绿绿的新世界等待我们去发现。”
这两个新领域被认为对生物学基础理论和人类疾病研究都会产生重大而深远的影响。
谈起过去二三十年自己是不是该得到一些荣誉，申雪桐道：“很多事情未必都能让人那么如愿，但这些和原创科学相比都不重要，回国能做想做的科学才是一个更好的新起点。”
“现在，中国从科研水平、规模到支撑，很多方面完全可以媲美欧美，很多博士后、教授等各个层面的工资都比美国高。”他说。
让他觉得特别兴奋的是，深圳湾实验室还有一个优势——有一群各种各样学术背景的跨学科人才可以开创新的领域。“你不是一个人单打独斗，而是有很多志同道合的人，这个基础比较重要，这么全面的人才集中起来一定能做大事。”他说，这也是自己毫不犹豫回国加入其中的一个原因。
现在，申雪桐还是深圳湾实验室肿瘤研究所的副所长，他告诉记者，在当地的大力支持下，这里正在酝酿着从基础研究到临床转化的大科学项目。“未来毫无疑问，大湾区会成为科研、特别是生命科学研究新的世界级中心。
科研要有“格局”
在被问及如何选择研究问题时，申雪桐的回答是，做科学要有格局，要做“更重大、更基础的问题”。
如何在方法论上找到这样的问题呢？在他看来，这往往需要去寻找“一些所谓的‘学术上的乌云’”。“很多人都在一些比较热或者比较成熟的领域做一些添砖加瓦的工作，但聪明的人会看到自己领域内的‘乌云’，也就是很多领域不自洽的地方，或是一些可能的突破口。然后争取把这些乌云背后的问题挖掘出来。”申雪桐说。
在他看来，每个领域都有诞生、成长、成熟、衰亡，在做研究之前，最好能够跳出来看看你的这个领域处于发展的什么阶段。“生物学也是一门观测和经验性的科学，在技术层面，还是要靠多积累。”他说。
从染色质到肌动蛋白，申雪桐选定的目标往往是比较大的生物学问题。这些问题即便做10年、20年也不会“过时”，而且这类大问题往往竞争不那么激烈，因其需要花费很长时间，这也可以让他安安静静地靠着不多的经费做下去。
“有时候选择不做什么，比选择做什么更重要。因为你一旦选择了去做重复性的添砖加瓦的东西，就占了你的大量精力，很难再去做一些原创的东西了。”他说。
在科研的“第二个春天”，申雪桐内心的想法是“肯定不能守成，要为中国在世界上开创一些较大的生命科学新领域”。他希望把核肌动蛋白参与各种过程的分子机制搞清楚。“比如核肌动蛋白怎样帮助基因转录，怎样去帮助修复DNA损伤等，肌动蛋白密码更是要系统地破译，这些都是全新的生物学”，他说。
此外，作为肿瘤研究所的负责人之一，他也在参与染色质重塑制药研究。“我们从基础层面惊喜地发现，很多新的染色质分子、机制、过程会参与肿瘤癌变，而且20%~30%的肿瘤都会发现这种改变，这使它成为一个新的癌症因素，所以我们希望寻找能够抑制染色质重塑过程的药物。这在国际上也是领先性的。”他说。
回国一年多，申雪桐在深圳湾的个人实验室还是个“光杆司令”，仅和国内外合作共同研究发文。他是个踏踏实实的“淡定”性子，曾经在安德逊癌症中心时他的实验室也是在运行2年以后才开始招博士生。
“培养人非常重要，也不是特别着急去招一堆博士后或者团队成员，最好是有一些真心喜欢做基础科学的人。我相信肯定有喜欢原创科学、想在科学史上写一笔的人。”谈起未来所希望招聘的团队成员，他如是说。
他的生活仍在围绕学术转，年过半百依然独身，家与研究所仅一条马路之隔，每天溜达着8分钟就能到办公室。“如果想要做到顶级的(基础科学发现)肯定是非常苦的，但我觉得所收获的乐趣已经足够支撑了。”他说。
除了科研，申雪桐的休闲时间喜欢唱歌、摄影。他的音色清亮宽广，在全民K歌平台已上传100多首歌，获得众多粉丝。
“科学和艺术都是相通的，都需要格局，品味和技术。”对申雪桐而言，回国除了科研的第二春，也是精神的回归。“中国人一定要抓住历史机遇，敢为人先。希望年轻人和我们这些‘老青年’一起，为中华民族伟大复兴做出特殊的贡献。”他说。
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