二十世纪最“反直觉”的伟大生物学发现：化学渗透（2）
2018/1/7 20:00:00 AnnieEasyFM

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     编者按：有了第一篇的铺垫，我们再来看看这位我的铁粉的留言：

     人类只能拿着残缺的工具去探索未知的宇宙。——这就是我对科学的态度——残缺的工具，可以用，不可以信。信达尔文的生物进化论，就是种族主义，最终导致了纳粹德国的产生和二战，以及对犹太人的种族灭绝。——这是科学主义者的最糟糕的案例，当然还有马克思的“科学社会主义”和苏联的社会主义实验。这些都是打着“科学”的旗号。康德早就写过《纯粹理性批判》和《纯粹实践理性批判》，甚至在晚年提出了《判断力批判》直接对人类的认知提出质疑。这些都是科学主义者有意忽视的灯塔。在科学之外，还有知识。比如中国的周易八卦，楼主不服，我们来比比算命？

     我一直在想，这么多的逻辑漏洞，真不知如何下手批驳。但我相信会有很多人对此的思路模糊，所以我也考虑从另一个角度来阐述一下进化论。

     说“信达尔文的生物进化论，就是种族主义“，这个结论是彻头彻尾的莫名其妙。种族主义，维基百科对其的定义是：对一个种族优于另一场比赛的信念，这通常会导致歧视和偏见对基于其种族或种族的人。种族主义的基本意识形态通常包括这样的观点：即人类依据他们的社会行为和他们的先天能力，可以被细分成不同的群体，以及可以被评为劣等或高级。大屠杀是一个典型的制度化的种族主义的例子, 它导致了基于种族的数百万人的死亡。

     Racism is the belief in the superiority of one race over another, which often results in discrimination and prejudice towards people based on their race or ethnicity. Today, the use of the term "racism" does not easily fall under a single definition.

     The ideology underlying racist practices often includes the idea that humans can be subdivided into distinct groups that are different due to their social behavior and their innate capacities as well as the idea that they can be ranked as inferior or superior. The Holocaust is a classic example of institutionalized racism which led to the death of millions of people based on race.

     而在这种理论中，基因提供的证据恰恰是否定种族主义的。我不知道一个人要有多少“自信”，才会拿着对手的证据来证明自己的观点，然后还要给我算一卦，反正我是挺开眼的。

     作者：曼斯·雷德 | 本文发表于豆瓣“科学松鼠会读者花园小组”

     作者关于自己的星星细语：私人教育机构讲师，计算机专业硕士

     基于科学松鼠会网站声明取得授权转载 | 编辑：爽临

    

     二.背景

     二十世纪最伟大的生物学发现(甚至可以夸大到“科学发现”)，公认是沃森和克里克确定生物遗传物质是DNA，以及DNA遗传的生物化学机理。这是一个标准的直觉式发现。沃森在搞清楚DNA的双螺旋结构之后不到两个星期的时间内，就洋洋自得地告诉克里克：“我想我发现了生命的秘密。”这种从结构到功能突破性的跳跃，来自于沃森作为化学家的直觉：分子结构宣示分子功能。双螺旋意味着互为模板以及无限扩充。四个碱基两两配对意味着精确、无损的信息复制。从碱基翻译到氨基酸的简单语法意味着有限、简练的基本指令集。生物遗传的稳定性和精确性在DNA的结构中得到完满解释，从一个生物化学家的视角来看，这个跳跃简单明晰不言自明，足以让沃森和克里克之外的所有人把自己的脑袋拍肿。这个理论的被接受程度，也是犹如星火燎原，一夜之间清洗了所有研究者的大脑，改变了整个生物学研究的版图。

     这个发现还运用了一个更深层次、更广泛的科学直觉现象。那就是自然科学的层次结构。

     自然科学中的各个领域，并不是齐头并进的，其中一些学科是另一些的天然基础。最主要的一个层次系统是这样的：

     物理学→ 化学 → 生物学 → 医学，人类学，心理学 → 社会科学

     越前面的越基础，每一种科学也许人类开始认识的时候是独立的，但追究到深处，你总是会发现你需要前面一层的大量知识才能产生认识突破。这样抽象地说也许很难理解，看看例子：

     化学元素周期表可以算是独立化学研究的殿堂了。但即使在周期表完成之日，化学家们也很难解释，为什么元素会表现出那样的化学性质，而且周期性地回归到相似的化学性质(比如氧族元素)，而且这个周期又在不断变化。单纯在化学的领域折腾，哪个理论也解释不了全部的事实。

    

     图片出处：http://www.scienceclarified.com/

     然而，一旦物理学中的原子结构研究成熟，周期表的问题就犹如庖丁解牛，迎刃而解了。化学性质决定于外层电子配置。元素表周期就是外层电子周期。相似的化学性质就是相似的外层电子配置。基于这种理解上的飞跃，一系列重要的化学问题，比如化学键的本质，化学反应能的研究，纷纷在原子物理的层面得到突破。这种化学问题在物理层面上的理解，我把它叫做“触底”。一个领域的研究一旦触底，透彻的理解和新的发现就指日可待。

     再来看一个比较贴近生活的著名例子：

     抑郁症，作为心理学中的课题，一直困扰着病患和心理学家。在二十世纪上半段，弗洛伊德主义盛行于西方，抑郁症完全用心理分析方法来解释，童年经历、未实现的欲望、父母责任，一系列五花八门的弗洛伊德式学说和疗法，对这个问题也无可奈何。但是当相关的生物学产生一次“触底”：发现锂制剂及其他药物的神经生物作用后，心理学也同时在生物学上触底了。90年代一桩有名的诉讼案揭开了弗洛伊德主义在西方崩溃的序幕。加利福尼亚一位长期受抑郁症折磨的中年妇女，接受了五年以上的聊天式弗洛伊德疗法，花了几万美元，从未有任何缓解。后来开始服用抗抑郁新药物“百忧解”，四个星期后痊愈。为此她愤而起诉心理医生，最终闹成了全美新闻。现在，百分之九十以上的临床抑郁症案例都用药物治疗，大多有不同程度的缓解。

     沃森和克里克的成功，很大程度上也归功于生物学在化学上的触底。因此，在现代分子生物学研究中，一旦研究者逼近纯粹的化学解释，他们总是能闻到成功的气息迫在眉睫。这也就成为了现代生物学者新的直觉。

     分子生物学的研究有三个宏观面：物质、信息、能量。物质是共有的基础，而信息和能量是两个不同的研究方向。DNA遗传理论的辉煌成果，把公众的视野完全集中在信息的方向，甚至学界本身也产生了认识上的偏斜。在很多人的心目中，分子生物学就是信息生物学。生物的基因组就是编码库。生命活动就是这些信息互动的总汇。而另一个宏观面：细胞能量学(或者能量生物学)，在公众的认识中就非常陌生了。其实二十世纪这个领域中的认识和发现，精妙深刻和激动人心之处并不逊色于信息面。然而其中的坎坷和争执，与信息生物学中的盛世场景就大异其趣了。

     二十世纪能量生物学的中心问题就是细胞能量代谢的化学本质。或者说有氧呼吸作用的化学本质和细节。直觉的方向感，引导着生物学家们从两个方向出发，向中央逼近这个课题，来试图完成拼图。就像从两端开始拼成一座大桥。截止到五十年代，大桥好像已经逼近了接龙点。已经取得了如下的成果：

     有氧呼吸的本质和有氧燃烧并无不同，都是氧化-还原反应。有氧呼吸的氧化剂是氧气(O2)，还原剂可以简化认为是葡萄糖(C6H12O6)。

     不像自然失控的普通有氧燃烧，有氧呼吸在细胞中是一步步精确控制的。而且涉及一系列复杂的生物催化剂。

     有氧呼吸的场所是细胞中的线粒体。线粒体内膜上镶嵌着一系列的微型催化工厂：细胞色素酶蛋白质综合体。在这些不同的催化工厂，一个个电子被从糖类上剥离，中间产物分子逐步传递，同时释放化学势能，而氧得到这些电子并结合糖中的氢原子，逐步生成水。

     所有生物细胞中通用的能量货币是三磷酸腺苷(ATP)。它是一种高能形式的分子。对应的低能形式是ADP。

     所有耗能的生命活动都在消耗ATP，把它们转变为ADP(以及失去一个磷酸基团：Pi)，并利用转变放出的能量。因此，有氧呼吸的作用就是这些活动的反过程：制造能量，用来把低能的ADP转变为高能的ATP。

     制造ATP的场所在ATPase，另一种镶嵌在线粒体内膜上的蛋白质综合体。这些微型催化工厂消耗ADP，释放出ATP。而且，在某些情况下，这些工厂也能反向工作，即消耗ATP制造ADP。

     请注意，以上的成果我分成了两组。因为中间还缺乏一个步骤，细胞色素酶和ATPase是不同的蛋白质综合体，它们在线粒体内膜上的分布，物理上是互相隔绝的。而所谓化学反应，在分子层面上是100%需要物理接触的。那么，能量是如何从细胞色素酶传送到ATPase上的呢？这就是所谓接龙点。

    

     线粒体，图片出处：http://www.blueanimalbio.com

     前一组是分子生物化学，后一组也是分子生物化学，中间还缺乏一个链条。你的直觉是什么？当然还是分子生物化学。我们需要找到一种媒介分子，从细胞色素酶工厂的氧化还原反应中产生，在ATPase工厂中消耗，携带一个高能状态的化学键。暂且把它叫做媒介分子X。

     四五十年代的能量生物学界弥漫着乐观情绪，大厦只差一步就能建成，科学家和研究小组之间展开了寻找X分子的竞赛。然而，足足找了20年，提出的候选分子不下十几种，一个个都被研究和实验否定了。在寻找的过程中，随着对整个过程细节研究越来越深入，一系列看起来很琐碎，但是莫名其妙让人不安的问题冒了出来：

     我们已经知道了ATP和ADP是能量通用货币的正负两种形式。在化学上，一个不言自明的直觉理解是高能状态不稳定，低能状态稳定，所谓“水往低处流”。如果把纯粹的ATP放在生物体外的溶液中，它们就会很自然地迅速转化成ADP，并释放热能。然而在生物细胞中，ATP和ADP的比例通常都是非常高能化的，ATP占了90%以上。这种全局的高能状态，需要持续的能量供应来维持。细胞中有氧呼吸的强度(用糖和氧的消耗速度来测量)变化很大，有时候相当衰弱。然而不管有氧呼吸的强度怎样，ATP的比例都维持在稳定的高位。这就像一块巨石悬在墙头，不管你用不用力撑着，它偏不掉下来。在化学的视野中，这是不可理喻的场景，然而又找不到是什么东西在支撑着它。

     ATP的产出和葡萄糖的消耗，这个反应方程式，在实际测量中居然配不平。学过中学化学的，都应该知道什么叫配平反应式。几分子的A和几分子的B反应，生成几分子的C。一旦配平，比例就是固定的。这是“数学”，所有科学的基础真理。然而测量表明，一分子的葡萄糖被完全氧化，生产28-38个ATP分子，之间任何数字都有可能，但大多数时候接近下限。在化学反应方程式中，什么叫28-38？配平需要的是整数!这又是不可理喻的反化学场景。测量实验反反复复地做，结果一直都是那样。

     化学反应的能量和物质是守恒的，也就是说，反应式链条确立之后，前面的反应发生，后面的反应就该受驱动同时发生。前面氧化消耗葡萄糖，后面就该驱动生成ATP。这在化学术语中叫做coupling，或者偶联。消耗葡萄糖的过程和生成ATP的过程是偶联的(先忽略前面提到的配不平问题)。然而一些特殊的化学物质，可能扰乱偶联的稳定，这叫做“解偶”(uncoupling)。有氧呼吸的解偶是普遍存在的，在有些物质参与时，氧化葡萄糖的过程完全正常进行，ATP生产完全停顿。就像皮带轮系统断掉了皮带，前面的轮子空转，后面的不理睬。在化学上，这是可以接受的。因为解偶物质总是有一种化学性质，能够扰乱连续反应中的一个环节(比如说，如果有X媒介分子，某种解耦物质倾向于和X分子结合使其失去浓度，破坏了能量传递，当然就能解偶。)但是现在的问题在于，实验证明能解偶有氧呼吸的物质，如水杨酸(阿司匹林)，白喉霉素，摇头丸，化学组成和化学性质五花八门，简直找不到一个共同点。在寻找X分子失败的过程中，生物学家们对解偶物质寄予厚望，因为一旦发现了解偶物质的共同化学性质，多半就能推导出X分子到底是什么--因为这是大桥上唯一不为人知的部分。然而现实是，解偶物质发现得越多，就越找不到化学共同点。

     天才的美国物理学家、科普作家费因曼，曾经对物理学中的某些困境有一个令人发笑的描述：“如果你还没有彻底被搞昏，只能证明你不懂这个领域。”在五十年代末，对有氧呼吸的研究和X分子的身份之谜，就完全是这样的场景。越是研究得透彻，理论和现实就越是自相矛盾，不可理喻。每一种假说都有不可治愈的痛脚，每位前沿研究者都不知道到底是哪里出了问题。乐观已经被混乱取代。

    

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