分享 | 肠道微生物研究所呈现的七大热点
2016/7/4 5:30:21中国食品报 世界医疗科技资讯
导读 | 有一些人戏称：人体不是个体，而是会走路的群体!此言非虚。因为我们的体表和体内生活着许多被科学家称之为人体微生物的微小生命，其中尤以肠道微生物数量最多、种群最丰富，影响着人们的营养代谢、自身发育、免疫等方方面面。近10年来，全球科学家的目光聚焦在肠道微生物上，美国、欧盟等国家或组织相继进行微生物组测序计划，且《Science》、《Nature》等顶级杂志中涉及肠道微生物的研究数量也在快速增加。阅微基因在微生物领域具有顶级的专家团队、专业的技术人员及丰富的项目经验，助力肠道微生物领域的研究，接下来让我们带领大家来看看当前肠道微生物领域的热点和未来方向吧。
近十年全球肠道微生物研究相关文献每年增速达30%
肠道微生物研究呈现七大热点
专家预判，肠道微生物研究未来将致力于体外富集和分离 “未培养”肠道菌等方向
拥有“营养与健康”双重基因的益生菌产业2014年在全球创造产值288亿美元，预测2016年将增长至420亿美元。在我国，以乳酸菌饮料为例，2015年乳酸菌类饮品总产值达79.5亿元，与2006年的6.3亿元相比，为十年前的12.6倍。益生菌产业快速增长的背后是科技界多年来扎实的基础研究。近来，全球肠道及肠道菌群研究掀热潮。中国食品科学技术学会益生菌分会理事长、江南大学食品学院院长陈卫教授在刚举办的第十一届乳酸菌与健康国际研讨会上指出，近十年,全球肠道微生物研究的相关文献以每年30%的速度快速增长。陈卫预判，肠道微生物研究未来方向将致力于体外富集和分离 “未培养”肠道菌、益生菌的功能评价标准化临床数据等方面。
陈卫统计发现，10年来，《Science》、《Nature》及其子刊中涉及肠道微生物研究的文章数量快速增加，从2006年的7篇增加至2015年的52篇：2015年10月28日到11月6日的短短8天，《Nature》、《Science》和《Cell》三大杂志相继发表了倡导“全球微生物组”计划、新微生物生态学等10篇微生物与肠道菌群方面的重磅论文；2016年3月，《Cell》、《Lancet》、《Nature》等各大期刊再次掀起肠道及肠道菌群研究热潮，相继发表肠道菌群-心血管疾病、肠道干细胞-高脂饮等6篇重磅文章；2016年4月，《Science》连续发表肠道菌群-抗生素使用、肠道菌群-免疫建立等8篇肠道菌群相关论文。
肠道微生物的研究热点
陈卫在此次研讨会上还梳理和总结了全球肠道微生物的研究热点。
热点一：母婴肠道菌群的特征与演变
生产方式会对母婴肠道菌群产生影响:针对98名瑞典婴儿粪便样本的分析表明，相比于顺产婴儿，剖腹产婴儿的肠道菌群与母体肠道菌群差距更大。断奶促进婴儿肠道微生物成熟：前12个月中婴儿肠道菌群功能更加复杂，停止母乳喂养后越来越接近成人，顺产和剖腹产婴儿菌群间的差异也逐渐缩小。
母婴肠道菌群定殖的关联：针对80对母婴的研究表明，孕妇和婴儿肠道中的双歧杆菌组成有显著的关联性。孕期时母亲体内的两歧双歧杆菌与婴儿肠道双歧定殖关联性最高。同时，益生菌(乳杆菌+双歧杆菌)的干预策略并不能改变母婴肠道菌群关联性系数，证明母婴肠道菌群定殖存在着特定的相关性。
热点二： 肠道菌群与宿主生理
肠道菌群与心理状况：针对58名重度抑郁症和63名正常人群的调查表明，前者菌群出现显著异常，厚壁菌门、放线菌门相对丰度上升而拟杆菌门下降。将抑郁症患者菌群移植于无菌小鼠后，小鼠出现类似抑郁症状，且和与碳水化合物及氨基酸代谢相关的菌群基因受到扰动。
肠道菌群与营养状况：通过比较孟加拉儿童的肠道菌群，发现有24种菌所占的比例会随着儿童成长而改变，这些菌的丰度可用于预测儿童年龄。对营养不良儿童的调查表明，其肠道菌群的发育水平低于同龄正常儿童，微生物种类少，多种细菌丰度不足。营养补充可改善儿童的体重和营养水平，但肠道菌群只是暂时性出现“成熟”，当治疗结束后肠道菌群多样性又开始下降。
热点三：肠道菌群与疾病的关联
肠道菌群与小肠坏死性结肠炎：小肠坏死性结肠炎患儿(46名)和正常婴儿(120名)的肠道菌群存在显著不同。患儿菌群中γ-变形菌纲的比例显著增加，Negativicutes(严格厌氧)和联合梭状芽胞杆菌的比例显著降低。γ-变形菌和Negativicutes在结肠炎发病前即存在于肠道，是有效的指示菌株。
热点四：膳食因素对肠道菌群的影响
研究发现，白藜芦醇可以重塑动脉粥样硬化模型小鼠的肠道菌群，显著抑制普氏菌属细菌生长，以及增加拟杆菌属细菌、乳杆菌属细菌、双歧杆菌属细菌和Akkermansia菌的相对丰度。这样的调节作用可抑制肠道微生物产三甲胺(TMA)，从而降低氧化三甲胺(TMAO)水平，避免动脉粥样硬化。
另有研究发现，人工甜味剂导致微生物失调，梭菌目、拟杆菌属菌群显著增多，同时肠道微生物与多糖降解、能量代谢相关的基因表达显著上调。
热点五：粪菌移植
由于致病菌导致肠道疾病具有抗药性和易复发性，目前“以菌制菌”——粪菌移植渐为主流医学界接受。
热点六：肠道菌群与中草药
相关研究从调节肠道微生态的角度重新阐述中草药的治疗机制。以灵芝为例，灵芝水提取物可降低高脂饮食小鼠体重，降低炎症和胰岛素抵抗。灵芝水提物不仅降低肠道菌群的厚壁菌门和拟杆菌门的比值，控制内毒素水平，同时维持肠屏障完整性并降低代谢内毒素血症。
此外，通过随机双盲和安慰剂平行的对照研究发现，葛根岑连汤可缓解糖尿病，有效调节受试者肠道菌群。
热点七：益生菌对肠道菌群的干预
研究发现，益生菌可有效调节肠道菌群，缓解过敏反应。对健康和牛乳过敏婴儿肠道菌群的分析表明，过敏婴儿菌群和正常婴儿相比显著不同，以毛螺旋菌和瘤胃菌为主。摄入含LGG益生菌的水解酪蛋白配方奶粉后，婴儿牛乳过敏得到显著改善，Blautia、罗氏菌属、粪球菌属等菌群显著增加，但颤螺菌属在已耐受和依旧过敏婴儿中有显著不同。
肠道微生物研究存在的问题
陈卫认为，目前肠道微生物研究仍存在一些问题，主要如下：
问题一：肠道宏基因组研究手段仍受局限
基因组目前还只能测到属，无法聚焦关键菌群的“种”或“株”。肠道菌群的差异变化仍停留在丰度改变的描述上，缺乏精准定量方式。目前的二代测序手段仍然只能关注相对丰度变化。
问题二：肠道菌群的“好”与“坏”缺乏评价标准
如何评价肠道菌群的好坏，目前还没有明确的标准。正常菌群的共性难以描述，菌群失衡的特征无法判断。需通过大数据、大样本量的人群分析，建立更加完善的肠道微生物多样性数据库。通过“全球微生物组计划”，进一步获得不同遗传背景、饮食习惯、生存环境个体的肠道微生物信息，更好地评判“好与坏”。
问题三：肠道菌群变化与宿主生理改变，孰因孰果
目前，仍是将菌群变化和宿主生理变化进行简单的关联，两者之间的因果关系仍缺乏严谨的数据支持。
问题四：肠道微生物与疾病的关联仍不明确
肠道微生物与疾病的关联目前也仅仅停留在“关联”上，即主要基于正常个体与疾患个体肠道菌群的差异的观察。
问题五：益生菌干预肠道菌群仍欠缺理论基础
基于肠道微生物的复杂性，益生菌干预后对肠道菌群本身的改变，还很难描述清楚。肠道菌群中不同细菌有何作用还基本不清楚，因此，益生菌干预缺乏目标，现有理论还几乎为零。
肠道微生物研究未来方向
陈卫认为，今后肠道微生物研究将朝着以下几个方向进行。
高通量测序技术将进一步推动肠道菌群研究的深入
基于高通量测序技术的组学手段和大数据分析，将是进一步开启肠道微生物研究大门的钥匙。三代测序技术通过“单分子实时测序”，已初步解决二代测序技术无法精确到种的问题。一旦实现稳定性和准确性上的提高，将大幅度推动肠道菌群的研究。随着宏转录组、宏代谢组、宏蛋白组等手段的成熟，在了解肠道微生物结构组成的同时，可更深入地认识菌群的代谢特征、生理功能以及与宿主的互作机制。
体外富集和分离 “未培养”肠道菌势在必行
肠道“未培养”微生物对生长环境(如极端厌氧)和营养利用(如偏好利用肠道粘蛋白)的特殊性导致在体外难以培养，阻碍了对这些特殊菌群生理作用的深入研究。可尝试对“未培养”肠道微生物进行全基因组拼接和组装，从而描述其营养及生理代谢特征描述。同时，开发菌株的体内传代、仿生培养和定向富集，最终实现“未培养”微生物的体外分离和纯种培养。
肠道菌群中个体菌的作用将会得到更为清楚的描述
随着对肠道菌群结构、功能认识的深入，对菌群的“好”与“坏”将有更明确的标准和定义。在此基础上，能更精确地判断肠道中诱导疾病的有害个体菌，进行定向分离并深入解析其致病机制。同时，可更全面地认识肠道中具有生理调节功能的关键菌株，分离得到更多的新型益生菌。
益生菌的本质特征将会被进一步揭示
目前对益生菌的概念和理解仍然比较模糊，缺乏科学的定义。随着对肠道菌群整体生理功能认识的深入，益生菌的本质特征可以得到更深入的阐释。
益生菌的功能评价仍需标准化的临床数据
基于动物实验或细胞实验的益生菌功能描述往往无法在临床实验中得到重复。益生菌对于疾病的“治”或“防”效果并不明确。要彻底确认益生菌的生理功能并阐明其作用机制，仍需要更多的标准化临床研究数据。本报记者 王薇/文 唐卫/摄
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