PNAS：机体免疫系统如何有效识别病毒肽并对其进行攻击？

PNAS：机体免疫系统如何有效识别病毒肽并对其进行攻击？
2019/2/20 2:34:34 世界医疗科技资讯

2019年2月4日，一项刊登在国际杂志PNAS(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的研究报告Most viral peptides displayed by class I MHC on infected cells are immunogenic中，来自澳大利亚国立大学和澳洲莫纳斯大学的科学家们通过研究解开了长期以来困扰研究者的一个问题，即机体免疫系统如何有效识别来自病毒的蛋白并抵御病毒入侵机体，相关研究或为后期开发新型疫苗提供了新的线索和思路。

     图片来源：Jamie Kidston, ANU

     研究者David Tscharke教授表示，机体免疫系统能识别超过80%的病毒蛋白，并能以此来诱发免疫反应，这远远超出了我们的想象；本文研究或能帮助深入理解病毒和疫苗被机体识别的分子机制，对于后期开发新型疫苗具有非常重要的意义。此外，研究人员还能将本文研究结果应用于其它病毒和癌症中，从而确定对机体免疫系统非常有利的目标。

     研究者能利用牛痘病毒(vaccinia virus)进行研究，理解到底机体免疫系统能够识别并靶向作用多少病毒，牛痘病毒能作为一种新型疫苗来清除天花，如今其也能被重新改造作为一种抵御其它病毒感染和癌症的新型工具。文章中研究人员利用质谱法鉴别出了暴露于机体免疫系统中的完整病毒抗原，本文研究结果或能转化到人类感染性疾病的研究中，但识别衍生自肿瘤的抗原是目前研究人员正在研究的一个领域，其能帮助推动肿瘤精准学研究和癌症免疫疗法的研究。

     研究者Tscharke教授说道，病毒的任何部分都不会被机体免疫系统所隐藏，不论这些部分是何时产生的以及病毒如何使用它们；这项研究中研究人员利用生物化学、生物信息学及统计学识别出了感染细胞表面存在的病毒肽，同时分析了免疫系统将这些病毒肽类识别为外源靶点的能力。

     CD8 + T细胞是防御动物抵御病毒感染的关键。这些免疫细胞识别来自病毒蛋白质的肽，这些蛋白质在被称为MHC I的宿主蛋白质的复合物中被感染细胞表面展示。许多病毒肽由MHC I在受感染细胞上展示，但它从未显示过这些可以诱导免疫反应。我们回答了这个长期存在的问题，发现MHC I在感染的小鼠细胞上呈递的痘苗病毒肽超过80%在小鼠群体中具有免疫原性。

     CD8 +T细胞是抗病毒免疫中必不可少的效应物，识别MHC I类(pMHCI)在受感染细胞表面呈递的短病毒衍生肽。然而，对于任何病毒，未显示出具有免疫原性的感染细胞上的病毒pMHCI部分。为了解决这个基本问题，我们使用高分辨率质谱的肽测序来鉴定感染的小鼠细胞上存在的170多种痘苗病毒pMHCI。接下来，我们在多个病毒感染的小鼠中筛选每种肽的免疫原性，揭示了广泛的免疫原性。令人惊讶的高分数(> 80%)的pMHCI在至少一只感染的小鼠中具有免疫原性，并且在超过一半的筛选小鼠中有近40%的免疫原性。+ T细胞反应。

     鉴定病毒免疫肽组。用VACV感染细胞6小时，并通过LC-MS / MS鉴定MHCI结合的肽。(A)VACV肽序列的ProteinPilot置信度得分。已知的免疫原性肽是黑色的。高于50和95%置信水平的肽数量显示在顶部。(B)合成(红色，下部)和洗脱(黑色，上部)肽谱之间的比较实例。显示显性y和b离子以及光谱之间的Pearson r相关性。(C)肽的MRM检测实例，仅显示感染细胞中的天然(上部)序列和加标重肽(下部))在模拟和感染的样本中。显示了洗脱检测的点积(dotp)。(D)129种肽的合成和洗脱光谱之间的Pearson r相关值(左轴)。实心圆是具有相关性的肽P <0.05; 绿色圆圈是ProteinPilot置信度> 95%的洗脱肽。右轴显示由MRM验证的每种肽的MRM dotp值。(E)VACV肽对MHCI的结合亲和力的分布。

     CD8 + T细胞对肽-MHC I类(pMHCI)复合物的识别在介导抗病毒免疫中起重要作用。全面了解这些抗病毒反应的特异性需要了解所呈现的pMHCI和相应的CD8 + T细胞反应。这需要能够识别pMHCI和任何CD8 +的系统引发T细胞被检测和定量。小鼠模型中的主要方法，其中响应的量化不受人群中众多多样性来源的混淆，其重点在于鉴定免疫原性pMHCI(此处称为表位)。对于小的病毒有可能产生可以被筛选，以发现许多表位(合成肽的重叠库1，2)。这种方法并不较大病毒是可行的，所以表位的发现为这些已经在很大程度上通过抗原表达筛选和/或合成的肽的筛选预测为与MHCI(完成3 ? ? ? ? ? - 9)。对于痘苗病毒(VACV)，尽管进行了大量努力，但仅知道总抗病毒CD8 + T细胞应答的一半左右的特异性(10)。此外，在不知道感染期间呈现的pMHCI的情况下，尚不清楚这些T细胞特异性如何与感染细胞上可用的靶标相关。事实上，更为普遍的是，虽然已经做出了估计，但对于任何病毒来说仍然不知道病毒pMHC特异性的部分是否存在于具有免疫原性的感染细胞中(11)。

     本研究提供了LC-MS / MS验证的MHCI配体的最大资源以及它们对任何病毒感染模型的免疫原性。使用该信息，发现> 80%的病毒pMHC可以在一组个体中具有免疫原性，这是令人惊讶的高分数。发现免疫原性在群体基础上高于个体，因为弱表位不刺激所有个体的检测限以上的反应。最后，我们发现虽然可以显示基因表达的丰度和时间的作用，但主要的CD8 + T细胞应答与MHCI的高亲和力最强烈相关，甚至在已知呈递的肽中也是如此。

     文章来源：

     Nathan P. Croft, Stewart A. Smith, Jana Pickering, et al.Most viral peptides displayed by class I MHC on infected cells are immunogenic, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1815239116

     https://www.pnas.org/content/early/2019/02/01/1815239116

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