默沙东Keytruda开启非小细胞肺癌NSCLC一线免疫治疗新纪元 联合化疗使总生存期显著延长
2019/2/22 0:19:21 世界医疗科技资讯

     2018年4月14-18日在芝加哥召开的AACR会议上，美国制药巨头默沙东的PD-1/PD-L1抑制剂Keytruda第3期临床研究KEYNOTE-189公布了最新研究结果。这项研究结果已同步在新英格兰杂志(The New England Journal of Medicine)在线发表。研究显示对于既往未接受过任何全身治疗的转移性非小细胞肺癌NSCLC患者，帕博利珠单抗(pembrolizumab，Keytruda)联合化疗组的无进展生存期和总生存期较单用化疗组显著延长。

    

    

    

     非小细胞肺癌(NSCLC)

     非小细胞肺癌(NSCLC)是除小细胞肺癌(SCLC)之外的任何类型的上皮肺癌。NSCLC约占所有肺癌的85%。作为一个类，与小细胞癌相比，NSCLC对化疗相对不敏感。如果可能，它们主要是通过手术切除治愈目的治疗，虽然化学疗法已经被越来越多地使用这两种手术前(新辅助化疗)和手术后(辅助化疗)。

    

     2017年5月，基于II期临床研究KEYNOTE-021的结果，美国FDA加速批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞+卡铂用于既往未经治疗的无突变晚期NSCLC患者(非鳞癌)的一线治疗；但是由于缺乏III期临床研究的阳性结果，该治疗方案并未被广泛采用。Gandhi解释道：此外，(在该适应症获批时)II期临床研究结果并没有显示出生存的获益。

     KEYNOTE-189的研究结果正在改变临床实践。这个III期研究结果显示：无论PD-L1表达如何，所有组患者的总反应率(ORR)，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都显著提高；同时将死亡风险减半，这是对于无EGFR或ALK突变的晚期非鳞NSCLC患者前所未有的治疗效果。

     KEYNOTE-189是一项随机、双盲的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效。该研究入组了614例转移性的非鳞状NSCLC患者，且全部患者既往未接受过任何全身治疗，按2：1的比例被随机分配接受帕博利珠单抗+培美曲塞+顺铂或卡铂治疗(受试组)，或接受安慰剂+培美曲塞+顺铂或卡铂治疗(对照组)。在分层因素中也考虑了肿瘤的PD-L1表达(TPS<1% vs TPS≥1%)。

     截至2017年11月8日，中位随访时间达到10.5个月时，帕博利珠单抗受试组患者尚未达到中位OS，安慰剂组为11.3个月。与对照组相比，受试组患者死亡风险降低51%(HR=0.49)，其中PD-L1>50%高表达组患者死亡率降低58%(HR=0.42)。

     中位无进展生存期PFS分别为帕博利珠单抗受试组8.8个月和对照组4.9个月。

     对照组患者一线治疗进展后可以交叉进入到受试组接受随后帕博利珠单抗治疗。Gandhi认为尽管存在将近50%的交叉率，却仍能观察到明显的生存获益。该研究提示尽早使用帕博利珠联合治疗优于后期使用。

     在帕博利珠受试组，除急性肾损伤发生率增加(受试组5.2%，对照组0.5%)外，未观察到其他毒性增加。受试组中有13.8%的患者因毒副反应而中断治疗，对照组约有7.9%。同时，受试组发生免疫相关不良事件的比例为22.7%，对照组为11.9%。

     该研究的不足在于未进一步评估高表达PD-L1患者使用单药帕博利珠单抗和帕博利珠单抗联合化疗的疗效对比。Gandhi说到“虽然该研究的对照组并不与既往研究类似，但它仍是一项严格的随机研究，且这两组之间确实存在明显的差异。“考虑到之前已经获批的PD-L1>50%的帕博利珠单抗单药应用的KN024的研究结果，以及即将在ASCO上公布的PD-L1>1%的KN042的研究结果，KN189的研究结果为那些PD-L1表达状态不明或者PD-L1<1%的患者提供了一个重要的选择。

    

     keynote189临床研究摘要

     背景

     KEYNOTE-021研究中cohort G的结果显示化疗和免疫的联合治疗比单独使用帕博利珠单抗(pembrolizumab)或化疗更有利。相比于培美曲塞+卡铂方案，帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂显着改善晚期非鳞NSCLC患者的客观缓解率ORR和无进展生存率PFS。KEYNOTE-189研究对比帕博利珠单抗+培美曲塞-铂类方案与安慰剂+培美曲塞-铂类作为转移性非鳞癌非小细胞肺癌的一线治疗的结果。

     方法

     入组标准为先前未经治疗的IV期非鳞状NSCLC，无EGFR或ALK改变、ECOG评分0-1。将患者按2:1比例随机分配至帕博利珠单抗200 mg或安慰剂组，两组同时联合培美曲塞500 mg / m2 +卡铂或顺铂75 mg / m2，随后两组接受帕博利珠单抗或安慰剂+培美曲塞的维持治疗。随机分层因素为PD-L1肿瘤比例评分(TPS；<1%vs≥1%)，铂类药物和吸烟状态。中央盲法评审委员会基于RECIST v1.1标准评估治疗响应。安慰剂组中发生进展PD的患者可以交叉到帕博利珠单抗单药治疗进行。主要终点是ITT人群的OS和PFS。第一次中期分析中预先设定的优效P值为单侧P =0.00128(OS)和P=0.00559(PFS)。

    

     结果

     共计有616例患者进行随机：帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类(“帕博利珠单抗组”)410例；安慰剂+培美曲塞+铂(“安慰剂组”)206例。帕博利珠单抗组中76.5%的治疗患者和安慰剂组中66.8%的患者接受了≥5个周期培美曲塞的治疗。88.1%的患者具有烟者史，72.2%患者使用卡铂，63.0%的患者TPS≥1%。截至2017年11月8日，中位随访时间达到10.5个月时(range:0.2-20.4)，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有33.8%和17.8%仍在进行治疗。安慰剂组中，有67名患者在研究期间使用了帕博利珠单抗，18名患者在研究之外接受了抗PD-1/PD-L1治疗(交叉比例ITT集中为41.3%，排除仍在接受治疗的患者后比例为50.0%)。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组OS和PFS得到显著改善(HR0.49; 95%CI 0.38-0.64; P <.00001)和PFS(HR 0.52; 95%CI0.43-0.64; P <.00001)。帕博利珠单抗组患者尚未达到中位OS，安慰剂组为11.3个月。中位PFS分别为8.8个月vs 4.9个月。

    

    

    在后续发生治疗转化的亚组人群中，帕博利珠单抗仍显示显著获益，包括所有PD-L1 TPS亚组(<1%的亚组HR=0.59，95%CI：0.38-0.92，1-49%亚组HR=0.55，95%CI：0.34-0.90；≥50%亚组HR=0.42，95%CI：0.26-0.68)。

    

     帕博利珠单抗组和安慰剂组的ORR分别为47.6%和18.9%(P<0.00001)。帕博利珠单抗组67.2%的患者发生3级以上AE，安慰剂组65.8%的患者发生3级以上AE。两组AE导致的任何治疗终止分别为27.7%(帕博利珠单抗组)比14.9%(安慰剂组)、所有治疗终止分别为13.8%(帕博利珠单抗组)和7.9%(安慰剂组)、导致的死亡分别为6.7%(帕博利珠单抗组)比5.9%(安慰剂组)

     结论

     帕博利珠单抗组与安慰剂组相比，具有更好的OS，PFS和ORR，并且在未接受EGFR或ALK突变的未经治疗的转移性非鳞状NSCLC的患者中具有可控的安全性。以上数据表明，一线帕博利珠单抗+培美曲塞和铂类可能成为非鳞状NSCLC患者一线的新治疗标准。

     帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类治疗无疑成为了既往未接受过治疗的进展期非鳞非小细胞肺癌的新的标准治疗方案。Keynote189研究获得了总生存期及无进展生存期这两项主要终点，生存获益在所有的亚组分析中都有效，同时不良反应较单纯化疗也仅有少量的增加。另外此研究获得了非常好的结果，但是也仅有34%的患者1年时病情未进展。更好地评估免疫联合化疗治疗的疗效还需更长时间的随访。Keynote189是帕博利珠单抗第三个展现NSCLC总生存获益的临床研究。

    

     期待改变临床实践

     背景下一步研究方向

     继续进行新的联合治疗以及个性化的免疫治疗无疑是非常重要的。下一步帕博利珠单抗研究的方向，用于更早期疾病的治疗，包括辅助及新辅助治疗；研究用于鳞癌、SCLC以及有肿瘤驱动基因的肿瘤；联合抗血管生成剂治疗；研究可以代表药物治疗敏感性及耐药性的标志物；研究新的联合治疗(联合或不联合化疗)及进一步的个体化治疗。

    

     下一步研究方向

     非目前治疗小细胞肺癌NSCLC的靶向药物有哪些

     抑制肿瘤血管生长(血管生成)的药物

     肿瘤想要长大就必须有充足的原料，而肿瘤的血管就是原料供给的唯一通道，而一些药物则可以切断这些供给，从而饿死癌细胞。

     贝伐单抗(Avastin)：主要用于晚期NSCLC的治疗，是一种单克隆抗体，可以抑制肿瘤血管内皮的生长，通常配合化疗药一起使用。

     拉莫鲁单抗(Cyramza)：也可用于晚期NSCLC的治疗。 该药物是靶向VEGF受体的单克隆抗体，主要阻止心血管的生成，通常跟化疗药共同使用。

     EGFR靶向药

     表皮生长因子受体(EGFR)是细胞表面的蛋白质，通常可以促进细胞的生长和分类，一些NSCLC细胞具有过多的EGFR，这使得它们生长得更快。而这些药物则可以抑制EGFR的表达，从而抑制细胞的生长。EGFR靶向药包括：

     厄洛替尼(特罗凯)

     阿法替尼(Gilotrif)

     吉非替尼(易瑞沙)

     奥西丁尼(Tagrisso)

    

     EGFR抑制剂对具有T790M突变的癌症也有治疗作用

     EGFR抑制剂通常可使肿瘤缩小，但，药物不会适用于大多数人，因为肺癌的细胞往往会发生另外一种突变，而奥西丁尼则是一种EGFR抑制剂，并且能够对抗具有T790M突变的细胞。

     ALK基因突变的肺癌

     大约5%的NSCLC会有ALK的基因突变，而这种突变在不吸烟的肺癌患者中比较常见，而这种基因的突变会导致癌细胞的生长或扩散。针对ALK蛋白的药物包括：

     克唑替尼(Xalkori)

     西替尼替布(Zykadia)

     阿立替尼(Alecensa)

     布里加替尼(Alunbrig)

     这些药物一般在化疗结束后介入治疗，有一些ROS1基因突变的患者也可以使用。

    

     BRAF基因突变肺癌

     BRAF基因突变也会促进癌症的生长，而可以抑制BRAF基因突变的药物包括：

     达布非尼(Tafinlar)

     曲美替尼(Mekinist)

     而这些药物不但可以对抗BRAF的基因突变，对于转移性NSCLC的治疗同样有效。

     参考文献

     1. Borghaei H, Langer C, Gadgeel S, et al. Pemetrexed-Carboplatin Plus Pembrolizumab as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous NSCLC: KEYNOTE-021 Cohort G Update. WCLC 2017 Abs OA 1701 2017.

     2. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018.

     3. Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G. Immunological Mechanisms Underneath the Efficacy of Cancer Therapy. Cancer Immunol Res 2016; 4(11): 895-902.

     4. Davis M, Conlon K, Bohac GC, et al. Effect of pemetrexed on innate immune killer cells and adaptive immune T cells in subjects with adenocarcinoma of the pancreas. J Immunother 2012; 35(8): 629-40.

     5. Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey VM. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Ann Oncol 2018; 29(1): 84-91.

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