轰动全球！英国科学家用干细胞移植治愈第二位HIV艾滋病患者
2019/3/7 23:32:13 世界医疗科技资讯
这几天，艾滋病沉默的世界被一道闪电惊雷炸响了!英国伦敦的科学家们宣称全球第二例治愈的艾滋病人的HIV病毒被彻底清除了。这似乎让艾滋病HIV患者看到了治愈的曙光!
这条新闻迅速抢占了《华尔街日报》、《纽约时报》、CNN、《卫报》、《每日邮报》、《科学Science 》 等多家国际媒体头条。英国伦敦大学学院的病毒学家Ravindra Gupta计划3月5日在美国西雅图举行的逆转录病毒和机会性感染(CROI)会议上讲述这个病例，并将研究结果在线发表在2019年3月5日的国际顶级科学期刊《Nature》上。研究报告“HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation”是一篇论文手稿，介绍了第二例接受干细胞移植治疗艾滋病的成功案例——同样是一名男性患者(同时患有艾滋病和霍奇金淋巴瘤)，被称为“伦敦病人”。
在此之前，全球只有一位HIV感染者被公认成功治愈，他就是Timothy Ray Brown，被称为“柏林病人”。时间追回至2007年，同时患有艾滋病和白血病的Timothy Ray Brown在德国柏林接受了骨髓干细胞移植治疗。这名骨髓捐赠者本身含有一种罕见的基因突变(CCR5)，这种突变可使免疫细胞对HIV产生抵抗力。一年后因为白血病复发，Timothy Ray Brown再一次接受了来自同一个捐赠者的骨髓移植。此后，两种疾病均从他体内消失，至今未复发。
Brown 出生于 1966 年，后来到德国柏林读书并一直居住在柏林，在这期间，他交往过数个男朋友。直到 1995 年，令他震惊的是(虽然我们现在看来并不意外)，他被“男友”感染患上了艾滋病。
按照正常的治疗，坚持服药的 Brown，能够保持与正常人相差无异的免疫力，多活个几十年不成问题。但 2006 年，祸不单行的他又被确诊为急性白血病。
接受化疗后的 Brown 虽然病情得到了短暂的控制，但 2007 年他的白血病再次复发，并决定进行骨髓移植。特殊的地方在于，为他进行治疗的血液科医生做出了一个大胆尝试，寻找一位具有艾滋病抵抗力的人为他进行骨髓移植。
骨髓移植配型成功的几率本身就很低，更何况还要找到一位具有艾滋病抵抗力的捐赠者。只能说幸运的是，Brown 遇到了一位合适的捐赠者，并进行了两次骨髓移植(中间有一次复发)。
在第二次骨髓移植后，Brown 几乎经历了一次凶险的鬼门关，但最终不仅治愈了白血病，而且骨髓移植后重建的免疫系统将他体内的 HIV 病毒几乎清除殆尽。骨髓移植后的 Brown 一直都没有再服用治疗艾滋病的药物，体内也没有检测出艾滋病毒。
“柏林病人”Timothy Ray Brown是目前第一位被治愈的HIV患者
在全球首例艾滋病患者“柏林病人”Timothy Ray Brown被成功治愈的10年后，近日，来自剑桥大学等机构研究人员发现，一名被称为“伦敦病人”(London patient)的男性已经将近20个月没有出现HIV感染的迹象了。
已有的外媒报道称，研究显示，这名 HIV 阳性“伦敦病人”男子三年前接受了一名对艾滋病毒具有基因耐药性(CCR5 基因突变)的捐赠者干细胞移植，之后大量检测显示，他体内已没有艾滋病病毒，并且已经连续 20 个月停用病毒抗转录药物。
Ravindra Gupta 表示，病人目前表现良好。研究小组并没有透露这名男子的姓名，如果该男子持续未感染艾滋病毒，他将成为这种人类免疫缺陷病毒历史上第二名获得治愈的的患者。
“柏林病人”Timothy Brown和新患者“伦敦病人”都接受了来自捐献者的干细胞移植治疗，这些移植携带一种名为CCR5-delta 32的罕见基因突变。这使这些患者对HIV产生抗药性。这名新患者在停止服用抗逆转录病毒药物后已经缓解了18个月。
为了治疗血癌，这两位感染HIV的男子都接受了来自携带CCR5基因突变个体的干细胞移植。CCR5是许多HIV毒株用来感染细胞的细胞表面分子。在此之前，他们都接受了有毒化学物质的调理治疗，以杀死其体内存在的癌化骨髓细胞。在从移植物中获得的抗HIV血细胞取代了受体的易受损细胞后，两位患者停止服用抗逆转录病毒(ARV)药物，这些药物已经减弱了他们的感染。
“通过使用类似方法在第二位患者中实现缓解，我们已经证明柏林患者不是异常，并且确实是这两种人消除HIV的治疗方法，”该研究的第一作者伦敦大学学院(UCL)感染与免疫科的研究员Ravindra Gupta说到。
值得注意的是，2018年11月中国研究员何建奎用基因编辑技术CRISPR改变人类胚胎基因的故事是相关的。在7对夫妇中，他在胚胎中禁用了CCR5基因。所有七对夫妇中的男性都有艾滋病毒，而女性则没有。他说，基因编辑的目标不是阻止艾滋病毒的传播，因为所有七名男性的艾滋病毒感染都被标准的艾滋病毒药物强烈压制。研究人员的目标显然是为了给孩子们提供保护。到目前为止，一对双胞胎已经从他有争议的程序中诞生，另一名女性怀孕了。
伦敦病人将继续接受监测。Gupta表示现在宣布他已经治愈了艾滋病毒还为时过早。Gupta还指出，所使用的方法并不适合所有患者。然而，它确实为HIV患者带来了新的希望，也增加了新的治疗策略，包括基因疗法。
尽管自20世纪80年代艾滋病毒/艾滋病出现以来，科学已经走过了漫长的道路，但这种疾病仍然影响着全球约3700万人，每年约有100万人死于艾滋病相关原因。治疗通常包括抗逆转录病毒疗法的混合物，HIV患者一生都在服用。
伦敦病人是2003年被诊断为艾滋病毒的英国居民。他于2012年开始接受抗逆转录病毒治疗。后来他被诊断出患有晚期霍奇金淋巴瘤。Gupta和他的团队在接受化疗后于2016年接受了干细胞移植治疗。然后他继续接受抗逆转录病毒治疗16个月。
然后，为了评估HIV-1感染是否真的处于缓解状态，他开始接受通常的抗逆转录病毒治疗。他已经缓解了18个月。测试证实他的HIV病毒载量是无法检测到的。
就柏林病人Timothy Ray Brown而言，当他被诊断患有急性髓性白血病(AML)时，他患有艾滋病病毒并接受抗逆转录病毒治疗。在接受两次骨髓移植后，他被确定为治愈了HIV-1。
在他停止抗逆转录病毒治疗几年后，他的血液中发现了少量的艾滋病毒。然而，他被认为临床治愈了他的感染。研究人员和医生已经尝试过与艾滋病患者类似的方法，但直到现在，布朗才是唯一被认为治愈艾滋病的人，直到伦敦病人。
Peter Doherty感染和免疫研究所所长，墨尔本大学医学教授Sharon Lewin告诉美国有线电视新闻网，“在柏林病人成功报告10年后，这个新病例确认了骨髓移植CCR5阴性供体可以消除残留病毒并阻止任何病毒痕迹反弹。“
勒温没有参与这项研究。她继续说，“有两个因素可能起作用：新的骨髓对艾滋病病毒有抵抗力，而且新的骨髓也在积极地消灭任何感染艾滋病毒的细胞。”
虽然有希望，但尚不完全理解为什么该程序在某些患者中起作用而在其他患者中起作用。伦敦帝国理工学院传染病教授格雷厄姆库克向科学媒体中心表示，“目前，该手术仍然存在太多风险，无法用于病情好的患者，因为每日平板治疗艾滋病毒通常能够维持患者的长期健康。“
目前，伦敦病人使用的技术对于普通艾滋病病毒感染者来说，目前尚不具备可扩展性，安全性或经济可行性。
HIV-1治愈仍然是难以捉摸的，十年前只报告了一例病例1,2。被称为“柏林病人”的个体经历了两次异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)程序，使用在HIV辅助受体CCR5(CCR5Δ32/Δ32)中具有纯合突变的供体来治疗他的急性髓性白血病。每次HSCT给予全身照射。至关重要的是，目前尚不清楚哪种治疗方法或患者参数对此仅记录了长期HIV缓解的病例。在这里，我们表明HIV-1缓解可能是一种不太积极和有毒的方法。HIV-1感染的成年人使用来自CCR5Δ32/Δ32供体的细胞对霍奇金淋巴瘤进行allo-HSCT。他经历了轻微的肠道移植与宿主疾病。移植后16个月中断抗逆转录病毒治疗。HIV-1缓解期已持续18个月。血浆HIV-1 RNA在每毫升不到1拷贝时检测不到，外周CD4 T淋巴细胞中检测不到HIV-1 DNA。来自外周CD4 T淋巴细胞的定量病毒生长测定显示使用总共2400万个静息CD4 T细胞没有可再激活的病毒。在移植前，在患者的CD4T细胞的HIV-1 DNA中鉴定出CCR5-向性，但不是CXCR4-向性病毒。从移植后外周血中分离的CD4 T细胞不表达CCR5，并且仅对离体的CXCR4-嗜性病毒敏感。移植后HIV-1 Gag特异性CD4和CD8 T细胞应答消失，而巨细胞病毒(CMV)特异性应答可检测到。同样，HIV-1特异性抗体和亲和力降至与移植后柏林患者相当的水平。
这两名患者都接受了骨髓移植治疗血癌，接受了捐献者的干细胞，其中只有不到百分之一的欧洲人存在基因突变，可以防止艾滋病病毒感染。“这是一个里程碑。经过10年无法复制(第一个案例)，人们想知道这是不是侥幸，”剑桥大学教授，主要作者Ravindra Gupta说。
“我认为重申这是真实的并且可以做到这一点很重要，”Gupta告诉法新社。
然而，他在华盛顿州西雅图举行的新闻发布会上非常谨慎，以避免使用“治疗”这个词，而是指出“在另外六个月或两年内，情况会更加清晰”。
全球数以百万计的艾滋病病毒感染者通过所谓的抗逆转录病毒疗法(ARV)来控制这种疾病，但这种治疗并没有使病人摆脱病毒。
关于HIV如何攻击白细胞的图解
全世界有近3700万人感染艾滋病病毒，但只有59%的人接受抗逆转录病毒治疗。每年有近100万人死于艾滋病相关原因。
一种新的耐药形式的艾滋病毒也越来越受到关注。
第一个持续缓解的幸存者Timothy Ray Brown，在2009年宣布为“柏林病人”，后来被命名为美国人蒂莫西·布朗，接受了两次移植手术并接受全身照射治疗白血病 - 这一过程几乎杀死了他。
Gupta表示，尽管第二次成功移植并不构成全面治愈，但它表明即使是较温和的治疗形式也可以达到完全缓解。
“这里有很多学习点，”他说。“辐射有很多副作用，导致骨髓恢复延迟，所以我们已经证明你不需要辐射，这真的很好。
“柏林患者也进行了两轮化疗，因为第一次化疗不起作用。我们只完成了一次，而且它也是一种较温和的形式，这很重要，”他补充道。
全世界有近3700万人感染艾滋病毒，但只有59%的人接受治疗
'艾滋病毒可以治愈'
两名患者都接受了来自捐献者的干细胞移植，这些移植携带了一种阻止HIV受体表达的基因突变，称为CCR5。
这名伦敦病人于2003年被诊断出患有艾滋病毒，自2012年以来一直接受抗逆转录病毒治疗。
那年晚些时候，他被诊断患有晚期霍奇金淋巴瘤，这是一种致命的癌症。
他于2016年从捐赠者接受了干细胞移植，该供体具有两个拷贝的CCR5基因变体，其对大多数HIV-1病毒株具有抗性。
“CCR5对于病毒完成其生命周期至关重要，我们无法在不对患者造成伤害的情况下淘汰许多其他事物，”Gupta说。
“我们知道CCR5可以在没有任何严重后果的情况下被淘汰，因为人们在没有这种基因的情况下四处走动。”
地图显示2010年至2017年期间成人艾滋病毒感染的最新数据。
CCR5是去年在中国出生的有争议的基因编辑双胞胎的基因组中的目标，其父亲是艾滋病毒阳性。
国际艾滋病协会周二在一份声明中说，第二名患者的结果“重申了我们的信念，即存在艾滋病可治愈的概念证据”。
Peter Doherty感染和免疫研究所所长Sharon Lewin告诉法新社，第二个案例显示治愈是“可行的”。
在骨髓干细胞移植后，伦敦患者在ARV上保持16个月，此时停止治疗。定期测试证实，此后病人的病毒载量仍然无法检测到。
但科学家们迫切希望强调这项技术可能只适用于一小部分患者。
伦敦玛丽女王大学病毒病理学教授Aine McKnight说：“由于合适的捐赠者很少，所有艾滋病患者都无法获得这种精确的方法。”
“然而，这项工作有可能刺激对更普遍适用的疗法的研究。”
古普塔表示，他希望扩大对干细胞移植技术的研究，重点关注非洲的社区，那里的HIV突变不会自然发生。他告诉法新社：“对受影响人口的人群进行不成比例的扩大是非常重要的。”
干细胞移植或是最后的机会
这两位患者都因为癌症晚期而接受了携带有CCR5基因突变的捐赠者的干细胞移植。由CCR5基因表达的CCR5蛋白(C-C chemokine receptor type 5)，被认为是HIV病毒入侵免疫细胞的主要辅助受体之一。早在1996年，科学家就已发现，携带CCR5-Δ32变异的个体可以显着抵抗HIV感染。
据每日邮报报道，这位伦敦病人在2003年被检测出感染有艾滋病毒，并于2012年开始服用抗病毒药物。因为患上淋巴瘤而在2016年接受了干细胞移植治疗。
目前，该患者已停止服用抗HIV药物超18个月，且血液中未检测到HIV病毒。同时，体内的白细胞显示不会被依赖于CCR5受体的HIV亚型感染，这意味着移植已经“奏效”。
CCR5突变是关键
干细胞移植手术并不是“万能”的，早在柏林病人成功之后，医学界就尝试“复制”这一策略，至少有6名同时患有艾滋病和白血病的病人接受了类似的骨髓移植治疗，不幸的是，他们都未能成功，有些患者在接受移植手术之后出现了“病毒反弹”，也有患者死于血液癌症。
通常，艾滋病患者需要每日服用抗逆转录病毒药物。一旦停药，潜伏的病毒可能会“反弹”(一般需要2-3周)。
“柏林病人”接受了两次骨髓移植，以及全身性的放射性治疗。相比之下，“伦敦病人”的治疗策略较为温和。移植改变了患者的免疫细胞，使其具备HIV抵抗能力。
加州大学旧金山分校的临床医生Timothy Henrich表示，成功的关键在于CCR5 基因的突变。
在北欧，有不到1%的人群天然携带这一基因突变。而同学校的艾滋病研究员Steven Deeks认为，这一结果推进了“破坏CCR5”治愈艾滋病的研究。
当然，CCR5是否是唯一的关键，目前还不得而知。研究人员推测，移植反应可能也是影响因素。
宾夕法尼亚大学的传染病专家Pablo Tebas带领团队曾做过一种尝试：他们从艾滋病患者体内采集白细胞，在体外利用锌指核酸酶技术敲除CCR5基因，并进行了扩增，最后再将这些被编辑过的细胞重新输入患者体内，希望它们能够在体内发挥作用。
Pablo Tebas团队表示，在进行的小规模试验中，15名患者在接受“细胞治疗”之后停止了抗逆转录病毒治疗，虽然最终HIV依然出现了“反弹”，但是时间比未接受“细胞移植”治疗的患者晚几周。这距离“治愈”还很远，但是Pablo Tebas认为，将这一方法与其他干预措施结合，可能是未来的方式。
研究人员也比较了第二例伦敦病人与第一例柏林病人的异同。Gupta 博士说，这名伦敦患者在 2003 年被诊断出患有艾滋病，2012 年被诊断患有霍奇金淋巴瘤，于 2016 年 5 月接受了干细胞移植手术。
两位治愈者都患有艾滋以外的疾病，都需要进行干细胞移植。Brown 得了白血病，需要进行移植手术，而这位“伦敦病人”则患有霍奇金淋巴瘤。两人经历了移植手术，但移植手术的主要目的都是治疗患者的两种疾病，而不是 HIV。
但伦敦病人的治疗效果强于 Brown，因为他不需要第二次移植或放射治疗。该患者于 2017 年 9 月服用抗逆转录药物，此后一直处于停药状态。这表明，相比于 Brown，他不用进行全面的强化治疗就可以停药。
在 Brown 进行移植手术成功治愈后的几年里，研究人员曾试图治愈其他几位患者，但均以失败告终。但 Gupta 表示，新病例表明，柏林那名患者的治愈并不是一种反常现象，两个案例也为开发基于这两名患者的移植治疗方法提供了新动力。
墨尔本大学彼得·多尔蒂感染与免疫研究所所长 Sharon Lewin 说：“当医学上只有一个病例报告时，人们总会怀疑这或许只是一个不寻常的情况。现在出现第二份病例真的非常令人兴奋。它确实证明了艾滋病是可能治愈的。”
参考资料
1、Stem Cell Transplant Potentially "Cures" Second HIV Patient
https://www.biospace.com/article/second-person-cleared-of-hiv-after-a-stem-cell-transplant/2、Second HIV remission patient rekindles cure hope
https://medicalxpress.com/news/2019-03-free-aids-virus-transplant.html
3、HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4
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