Nature子刊Commun Biol最新研究：揭示脊椎动物脊髓再生的奥秘
2019/3/10 0:20:04 世界医疗科技资讯
科学家们确定了促进脊髓再生的基因伙伴关系。当激活时，允许神经管和相关的神经纤维在严重脊髓损伤后功能性再生。有趣的是，这些基因也存在于人类中，尽管它们以不同的方式被激活。
研究人员距离解决为什么一些脊椎动物可以再生脊髓而其他人(包括人类)在脊髓损伤后产生疤痕组织，导致终身受损的
2019年3月6日Nature子刊《Communications Biology》杂志发表了题为“AP-1cFos/JunB/miR-200a regulate the pro-regenerative glial cell response during axolotl spinal cord regeneration”的一项最新研究成果。来自海洋生物实验室(MBL)的科学家已经确定了蝾螈中的基因调控元件，当它们被激活时，允许神经管和相关神经纤维在严重脊髓损伤后进行功能性再生。有趣的是，这些基因也存在于人类中，尽管它们以不同的方式被激活。
蝾螈具有在脊髓横断后功能性再生的显着能力。为了应对损伤，蝾螈脊髓中的GFAP +神经胶质细胞增殖并迁移以替换缺失的神经管并为轴突再生创造一个允许的环境。调节促再生蝾螈神经胶质细胞反应的分子途径知之甚少。在这里，我们显示axolotl神经胶质细胞在损伤后上调AP-1 cFos / JunB，其促进促再生的神经胶质细胞反应。损伤诱导神经胶质细胞中miR-200a的上调抑制c-Jun在这些细胞中表达。再生期间miR-200a的抑制导致轴突再生的缺陷，并且转录组学分析显示miR-200a抑制导致涉及反应性神经胶质增生，神经胶质瘢痕，细胞外基质重塑和轴突导向的基因的差异调节。这项工作确定了miR-200a在脊髓再生过程中抑制蝾螈神经胶质细胞反应性胶质增生的独特作用。
分子遗传学和转录分析技术的最新进展开始阐明功能性脊髓再生所必需的分子和细胞反应。Lampreys代表了最基础的脊椎动物祖先，它在5.6亿年前从人类的共同祖先分离出来，可以在完整的脊髓横断后12周内恢复机车功能。SCI后在八目鳗驻地GFAP +胶质细胞伸长并形成胶质桥促进轴突通过病灶再生18，19，20，21，22，23，24，25，26。这使人想起通过GFAP形成的损伤诱导的神经胶质桥+神经胶质细胞在斑马鱼脊髓，这对于轴突再生同样必要27，28。非洲爪蟾通过激活GFAP + / Sox2 +神经胶质细胞来分裂，迁移和修复使轴突再生的病变，从而在幼虫阶段显示出强大的功能性脊髓再生。然而再生变态后丢失为成年蛙蝌蚪能力29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41。响应于损伤被激活类似的事件发生在螈，GFAP + / +的Sox2邻近损伤部位的细胞和将迁移到修复损伤，但是可以蝾螈整个生命再生 4，7，8，9，10，42。在蝾螈中，脊髓损伤得到完全修复，脊髓的尾侧和尾侧重新连接，但没有形成神经胶质桥结构，如斑马鱼 43中所见。。这些物种的共同主题是没有反应性神经胶质增生和缺乏神经胶质瘢痕。为了促进功能恢复，这些显着的动物激活神经胶质细胞以再生室管膜或形成神经胶质桥，两者都充当通过病变部位引导轴突再生的高速公路。
相反，哺乳动物的神经胶质细胞; 通常被称为星形胶质细胞; 在受伤时经历反应性胶质增生过程。历史上，反应性星形胶质细胞被表征为表达高水平GFAP的高度增殖性肥大细胞。在谱系追踪和转录分析方法的进步已经揭示了高得多的程度的异质性活性星形细胞中44，45。最近的出版物表明，反应性星形胶质细胞和神经胶质疤痕的部件是用于减轻炎症反应，从而导致较少的神经元死亡损伤后早期有益46，47，48。然而，胶质瘢痕的长期持续仍然是轴突再生的主要障碍。尽管高度横过反应性星形胶质细胞的异质性，若干损伤模型已经通过激活GFAP启动子和其他的下游通路，导致神经胶质瘢痕的形成确定了促进反应性神经胶质增生的转录复合物AP-1的关键角色49，50，51，52，53，54。
AP-1是常用形成为能够调节参与细胞周期，细胞外基质重塑和细胞迁移的各种基因的表达的Fos和Jun蛋白的异二聚体复合物55，56，57，58。几个实验室的研究表明，Jun家族成员可以同源二聚体化; 的c-fos是专性异源二聚体59，60，61，62。AP-1靶基因的身份和AP-1的转录，以激活或抑制靶基因的能力是部分地依赖于包含AP-1二聚体Fos和Jun蛋白的组合57，63，64，65。有趣的是，在后两个哺乳动物的c-fos和c-Jun CNS损伤的活性星形细胞中上调和功能，以促进反应性胶质和神经胶质疤痕形成49，50，51，66。在脊髓损伤后，蝾螈神经胶质细胞上调c-Fos的表达，在损伤后1天在损伤部位附近的细胞中发现Fos蛋白。抑制c-Fos表达导致脊髓再生缺陷11。另外，Jun N末端激酶(JNK)的抑制阻断了轴索11中的脊髓再生。与哺乳动物不同，这些结果突出了AP-1在蝾螈脊髓再生过程中的重要的促再生作用。然而，在axolotl中，c-Fos结合配偶体的身份是未知的。
在这里，我们确定axolotl神经胶质细胞在SCI后表达非经典的AP-1 cFos / JunB。Axolotl神经胶质细胞上调miR-200a表达，其在脊髓再生期间直接抑制c-Jun表达，从而阻断AP-1 cFos / cJun的形成。此外，在蝾螈神经胶质细胞中慢性过表达AP-1 cFos / cJun会导致轴突再生缺陷。特异性抑制miR-200a在蝾螈神经胶质细胞部分表型复制AP-1 cFos / cJun过度表达导致轴突再生缺陷。对照或miR-200a抑制剂电穿孔脊髓的转录组学分析鉴定了指示反应性神经胶质增生和神经胶质瘢痕形成的基因的差异表达。我们的数据支持非经典AP-1 cFos / JunB在促进蝾螈脊髓再生所必需的促再生胶质细胞反应中的作用。
“蝾螈是再生界的冠军，因为它们可以再生多个身体部位。例如，如果你在脊髓中制造病变，它们可以完全再生它并恢复运动和感觉控制，”Karen Echeverri说， “我们想要了解在分子水平上有什么不同，这会促使他们朝着这种促再生反应而不是形成疤痕组织方向进行。”
Echeverri先前的研究表明，在蝾螈和人类中，c-Fos基因在脊髓损伤后神经系统的神经胶质细胞中上调。她也知道c-Fos无法独自行动。
“这就是我们所谓的专性异二聚体，所以它必须有一个生活中的伴侣，”Echeverri说。“c-Fos在蝾螈方面的合作伙伴与人类不同，这似乎对伤害的反应完全不同。”
在人类损伤反应中，c-Fos与基因c-Jun配对。然而，在蝾螈中，Echeverri和她的团队确定用JunB基因激活c-Fos。这种基因激活的差异可追溯到调节基因表达的microRNA的作用。
通过蝾螈的microRNA修饰基因表达，他们能够强制人类配对c-Fos与c-Jun。具有人类配对的蝾螈在受伤后不能恢复功能性脊髓，而是形成在人类损伤修复中发生的瘢痕组织。后续研究将调查人体细胞中是否存在相反的情况。
“参与蝾螈再生的基因在人类和蝾螈之间是高度保守的，到目前为止，蝾螈还没有具有再生特异性基因，”Echeverri说。 “这完全取决于你在受伤后直接与谁合作，以及如何驱使你再生或形成疤痕组织。这有点像在生活中，你与谁合作会产生真正的积极或消极影响。”
了解蝾螈脊髓再生及其与人类过程的差异，可以帮助研究人员和最终医生改善严重人类脊髓损伤的治疗方法。
文章来源
1、Scientists identify gene partnerships that promote spinal cord regeneration
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/03/190306081657.htm
2、AP-1cFos/JunB/miR-200a regulate the pro-regenerative glial cell response during axolotl spinal cord regeneration.
Communications Biology, 2019; 2 (1) DOI: 10.1038/s42003-019-0335-4
https://www.nature.com/articles/s42003-019-0335-4#Fig1
世界医疗科技资讯微信公众号
青年学者联盟YSA微信公众号
长按以上公众号二维码扫描关注
传递爱心：看完觉得文章好 请把他分享给亲人或转发朋友圈 让更多人受益。
http://weixin.100md.com
返回 世界医疗科技资讯 返回首页 返回百拇医药