癌症最强疗法诞生，斯坦福大学发明新型免疫疗法可以几乎杀死全身肿瘤
2019/3/10 0:20:04 世界医疗科技资讯

     斯坦福研究人员发现，激活肿瘤中的T细胞甚至可以消除小鼠癌细胞的远处转移。正在招募淋巴瘤患者以在临床试验中测试该技术。

     如今肿瘤免疫疗法成为最热门的技术，免疫治疗明星方案抗PD1/PDL1抗体、CART细胞疗法早已成为肿瘤治疗的药物。

     然而，上述的免疫疗法也存在这样或者那样的不足，比如抗PD1/PDL1抗体只能针对部分患者有效，目前上市的CART疗法也只针对部分血液肿瘤并且价格极其昂贵。因此，开发新的肿瘤免疫治疗方法也相当迫切。

    

     斯坦福大学医学院的研究人员将微量两种免疫刺激剂直接注射到90只小鼠的实体瘤中，有效的消除了87只小鼠体内所有的癌症痕迹，为肿瘤免疫治疗带来了新的动力。该研究于2018年1月31日在ScienceTranslational Medicine上发表。医学讲师Idit Sagiv-Barfi博士是第一作者。

    

     Ronald Levy(左)和Idit Sagiv-Barfi领导了一项可能的癌症治疗工作，该治疗涉及将两种免疫刺激剂直接注射到实体瘤中。

     老司机刹车

     众所周知，T细胞的完全活化依靠“双信号”系统调控：第一信号来自其TCR(T细胞受体)与MHC(主要组织相容性复合体)的特异性结合，即T细胞对抗原识别；第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞(APC)表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。

    

     而这第二信号来自协同刺激分子就包括两种：

     第一种就是抑制性的(所谓的负性共刺激分子)，比如此外为保证T细胞不被过度刺激，还有调节T细胞的负性共刺激分子，比如有CTLA4-B7通路和PD-1/PD-L1通路，主要是为了防止T细胞过度激活进而伤及其他正常组织；这就好比是汽车的“刹车”系统，免得汽车开太快；当然，糟糕的是，肿瘤细胞也学会了这一招，也变出一个这种抑制性信号通路来，从而抑制了T细胞的追杀；因此，科学家针对这一点，采用单抗来阻断PD-1/PD-L1，这样一来就相当于给T细胞松了刹车，能够让T细胞继续杀伤肿瘤细胞。

     第二种就是激活性的(所谓的正性共刺激分子)，即能够刺激T细胞激活的分子，比如有OX40、4-1BB等；这就好比是汽车的“油门”系统，可以使汽车加快行驶。

     明白了上面的“刹车”和“油门”之后，来看看由斯坦福大学的Ronald Levy教授领导的研究团队在《Science Translational Medicine》上面发表的论文，应该就非常容易理解了。

     研究者们采用一种叫做“CpG寡核苷酸”(CpG oligonucleotide)的DNA短链(TLR9的配体)，注射到小鼠的肿瘤部位，然后来观察各种免疫细胞的反应。

     结果竟然发现，CpG寡核苷酸能够增加CD4阳性T细胞表面的OX40的表达，前面也讲了，OX40是一个正性共刺激分子，能够激活T细胞，相当于“油门”。

    

     实验表明CpG寡核苷酸诱导CD4 T细胞中OX40的表达，左边为对照组，右边的小鼠注射CpG之后，在肿瘤部位OX40明显增多(红色)

     研究者们相当高兴，这个CpG寡核苷酸是个好东西，为何？因为它能够诱导CD4阳性T细胞表面的OX40的表达，而OX40信号通路则相当于T细胞的“油门”，能够有效地刺激T细胞的活性。

     联合免疫疗法

     根据斯坦福大学医学院的研究人员的一项研究，将少量两种免疫刺激剂直接注射到小鼠的实体肿瘤中可以消除动物的所有癌症痕迹，包括远处未经治疗的转移灶。

     该研究发现，该方法适用于许多不同类型的癌症，包括那些自发产生的癌症。研究人员认为，极少量药物的局部应用可以作为一种快速且相对便宜的癌症治疗方法，不太可能引起全身免疫刺激常见的不良副作用。

     “当我们将这两种药物一起使用时，我们可以看到全身消除肿瘤，” 肿瘤学教授Ronald Levy博士说。“这种方法绕过了识别肿瘤特异性免疫靶标的需要，并且不需要批发激活免疫系统或定制患者的免疫细胞。”

     一种药剂已被批准用于人类; 另一项已经在几项不相关的临床试验中进行了人体测试。1月份启动了一项临床试验，以测试治疗淋巴瘤患者的效果。

     众人拾材火焰高，十双筷子折不断，这说明了联合的力量!

     把CpG和OX40联合起来，看看对肿瘤细胞的清除能力，这正是斯坦福大学的研究者接下来要做的。

    

     CpG寡核和anti-OX40抗体联合治疗让荷瘤小鼠的生存率几乎是100%

     研究者们把CpG寡核苷酸(每只小鼠每天注射50ug)和anti-OX40抗体(每只小鼠每天注射4ug)联合治疗荷瘤小鼠，结果生存率几乎100%。而其他各组，包括单独使用CpG，或者单独使用anti-OX40抗体，均不能有效治疗小鼠的肿瘤。

     当然，研究者们还更进一步，在自发(自然发生)肿瘤小鼠模型(与人类肿瘤更为接近)中来实验，结果也显示出显著的治疗效果。

     惊人的全身效果

     Levy 是癌症免疫疗法领域的先驱，研究人员试图利用免疫系统来对抗癌症。他的实验室研究开发了利妥昔单抗，这是首批被批准用作人类抗癌治疗的单克隆抗体之一。

     一些免疫疗法依赖于刺激全身免疫系统。其他人针对限制免疫细胞的抗癌活性的天然检查点。还有一些，如最近批准用于治疗某些类型的白血病和淋巴瘤的CAR T细胞疗法，需要将患者的免疫细胞从体内移除并进行基因工程以攻击肿瘤细胞。其中许多方法都取得了成功，但它们都有缺点 - 从难以处理的副作用到高成本和冗长的准备或治疗时间。

     “所有这些免疫疗法的进步正在改变医疗实践，”Levy 说。“我们的方法是使用极少量两种药物的一次性应用，仅在肿瘤本身内刺激免疫细胞。在老鼠体内，我们看到了惊人的全身效应，包括消除整个动物的肿瘤。“

     在免疫系统方面，癌症通常存在于一种奇怪的不确定状态。像T细胞这样的免疫细胞可以识别癌细胞中常见的异常蛋白质并渗透到肿瘤中。然而，随着肿瘤的生长，它经常设计出抑制T细胞活性的方法。

     Levy的方法通过将微量的两种药剂直接注射到肿瘤部位来重新激活癌症特异性T细胞。(微克是百万分之一克)。其中一个称为CpG寡核苷酸的短DNA片段与其他附近的免疫细胞一起工作，以扩增T细胞表面上称为OX40的活化受体的表达。另一种是与OX40结合的抗体，可激活T细胞，从而导致癌细胞的电荷。因为这两种药剂直接注射到肿瘤中，所以只有已渗入它的T细胞被激活。实际上，这些T细胞被身体“预先筛选”以仅识别癌症特异性蛋白质。

     这些肿瘤特异性活化T细胞中的一些然后离开原始肿瘤以发现并破坏整个身体中的其他相同肿瘤。

     该方法在实验室小鼠中的效果非常好，其中移植的小鼠淋巴瘤肿瘤位于其身体的两个部位。用两种药剂注射一个肿瘤部位不仅引起治疗肿瘤的退化，而且引起第二种未治疗肿瘤的退化。以这种方式，90只小鼠中的87只治愈了癌症。虽然在三只小鼠中癌症复发，但肿瘤在第二次治疗后再次退化。研究人员在携带乳腺癌，结肠癌和黑色素瘤的小鼠身上看到了类似的结果。

     经过基因工程改造以在其所有10个乳垫中自发发展乳腺癌的小鼠也对治疗有反应。研究人员发现，治疗出现的第一个肿瘤通常可以预防未来肿瘤的发生，并显着延长动物的寿命。

     最后，Sagiv-Barfi通过将两种类型的肿瘤移植到小鼠中来探索T细胞的特异性。她在两个地方移植了相同的淋巴瘤癌细胞，并在第三个位置移植了一个结肠癌细胞系。一个淋巴瘤部位的治疗导致两个淋巴瘤肿瘤消退，但不影响结肠癌细胞的生长。

     “这是一种非常有针对性的方法，”Levy 说。“只有受治疗部位显示的共享蛋白质靶标的肿瘤才会受到影响。我们正在攻击特定的目标，而不必确切地确定T细胞识别的蛋白质。“

     开始临床试验

     目前的临床试验预计将招募约15名低度恶性淋巴瘤患者。如果成功，Levy认为治疗可能对许多肿瘤类型有用。他设想了一个未来，临床医生在手术切除癌症之前将这两种药物注射到人体实体肿瘤中，以此作为预防因未确定的转移或遗留癌细胞而导致复发的方法，甚至可以阻止未来肿瘤的发展由于BRCA1和2等基因突变。

     “我不认为我们可以治疗的肿瘤类型是有限的，只要它已经被免疫系统渗透，”Levy说。

     这项工作是斯坦福医学专注于精准健康的一个例子，其目标是预测和预防健康疾病，并精确诊断和治疗疾病。

     该研究的其他斯坦福大学合着者是高级研究助理和实验室经理Debra Czerwinski; 医学教授Shoshana Levy博士; 博士后学者Israt Alam，博士; 研究生Aaron Mayer; 和放射学教授Sanjiv Gambhir，医学博士，博士。

     Levy是斯坦福癌症研究所和斯坦福Bio-X的成员。

     Gambhir是CellSight公司的创始人和股权持有人，该公司开发并将多模态战略转化为图像细胞贩运和移植。

     该研究得到了美国国立卫生研究院(资助CA188005)，白血病和淋巴瘤协会，Boaz和Varda Dotan基金会以及Phil N. Allen基金会的支持。

     斯坦福大学医学系也支持这项工作。

     文章来源：

     Eradication of spontaneous malignancy bylocal immunotherapy.

     Idit Sagiv-Barfi1, Debra K. Czerwinski1, Shoshana Levy1, Israt S. Alam2, Aaron T. Mayer2, Sanjiv S. Gambhir2 and Ronald Levy1,*

     Science Translational Medicine 31 Jan 2018:

     Vol. 10, Issue 426, eaan4488

     DOI: 10.1126/scitranslmed.aan4488

     http://stm.sciencemag.org/content/10/426/eaan4488

     https://med.stanford.edu/news/all-news/2018/01/cancer-vaccine-eliminates-tumors-in-mice.html

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