Nature Commun：如何延年益寿？激活机体自噬机制或能实现！
2019/3/12 0:50:41 世界医疗科技资讯

     比利时科学家Christian de Duve在上世纪50年代通过电镜观察到自噬体(autophagosome)结构，并且在1963年溶酶体国际会议(CIBA Foundation Symposium onLysosomes)上首先提出了「自噬」这种说法。因此ChristiandeDuve被公认为自噬研究的鼻祖。Christian de Duve也因发现溶酶体，于1974年获得诺贝尔奖。

    

     日本科学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)因“自噬作用”的研究获2016诺贝尔生理学或医学奖。Tamotsu Yoshimori就鉴别出了一种特殊的蛋白因子—Rubicon，其能通过控制通路中的关键步骤来抑制自噬过程

     Nature子刊 Nature Communications上的研究报告Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging发现，在线虫、果蝇和小鼠组织中，Rubicon的表达水平会以一种年龄相关的方式增加。

    

     噬是细胞质在生命活动中的降解系统，已被认为是各种长寿途径中的会聚机制。在几种生物中，自噬活动随着年龄的增长而降低，但潜在的机制尚不清楚。在这里，我们表明，卢比孔，自噬的负调节剂，增加老年蠕虫的表达飞，并在转录和/或蛋白质水平，提示小鼠组织，在卢比肯年龄依赖性增加损害自噬随着时间的推移，从而蒙蔽动物healthspan。与这一想法相一致，Rubicon的击倒延长了蠕虫和飞行寿命并改善了几种与年龄相关的表型。组织特异性实验表明，Rubicon在神经元中的敲低对寿命的影响最大。Rubicon敲除小鼠表现出肾脏间质纤维化的减少和大脑中α-突触核蛋白的积累减少。Rubicon在几种长寿蠕虫和限制卡路里的小鼠中被抑制。总之，我们的研究结果表明，Rubicon抑制自噬活动是衰老的标志之一。

     巨自噬(以下称为自噬)是进化上保守的细胞内膜运输过程，其中称为自噬体的双膜结构隔离细胞质材料并与溶酶体融合，其中它们的内容物被降解。最初，自噬被描述为大量降解系统，但很明显自噬也选择性地靶向聚集的蛋白质，脂质，受损细胞器和入侵细菌。通过驱动各种靶标的降解，自噬维持细胞稳态; 因此，自噬功能障碍与许多人类疾病有关，包括癌症，神经变性和代谢紊乱。

     最近的证据表明，自噬也与动物衰老有关。自噬活动在许多物种中随着年龄下降1，2，3，4。使用几种模式生物(包括秀丽隐杆线虫)的研究导致发现了几种保守的长寿途径，包括胰岛素/ IGF-1信号传导的轻度减少，热量限制，种系去除，线粒体呼吸减少和TOR信号传导减少。重要的是，所有这些干预的激活自噬和以依赖于活性自噬的方式延伸动物寿命，这表明自噬是许多长寿途径收敛机制之一5，6，7，8，9。此外，在小鼠或神经元的Atg8或ATG1在ATG5的过表达果蝇延长寿命 4，10，11，虽然它仍不清楚为什么涉及自噬体形成的基因的过表达简单将激活自体吞噬。最近，Beclin-1中的敲入功能获得点突变破坏了beclin1-BCL2相互作用并组成型激活自噬已被证明可延长雌性和雄性小鼠的寿命 12。虽然这些积累的证据进一步表明自噬激活和长寿之间的正相关 13然而，我们对自噬活动随年龄下降的分子机制的了解仍然有限14。

     虽然许多自噬相关基因是自噬的正调节因子，但我们和其他人之前已经确定了自噬的少数负调节因子之一，Rubicon(Run domain Beclin-1相互作用和富含半胱氨酸的蛋白质)，作为Beclin 1相互作用蛋白。特别是，鲁比肯通过结合至PI3K(III类磷脂酰肌醇-3激酶)复合物抑制自噬体-溶酶体融合过程以及内吞贩卖15，16。最近，我们发现Rubicon水平在喂食高脂肪饮食的小鼠肝脏自噬损伤相关性增加，重现NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)17。肝细胞特异性Rubicon敲除小鼠显示出肝脏脂肪变性和自噬的显着改善，表明Rubicon的上调在NAFLD 17中起致病作用。因为随着年龄的增加，NAFLD患病率18，19，我们决定研究的Rubicon和衰老之间的关系。在目前的研究中，我们发现Rubicon在蠕虫，苍蝇和小鼠组织中增加。Rubicon的减少延长了蠕虫和雌性蝇的寿命，并改善了蠕虫，苍蝇和小鼠组织中与年龄相关的表型。这些结果表明，Rubicon的增加可以在进化上保守，是导致年龄依赖性自噬受损的原因之一。

     自噬过程会促进损伤的细胞组分发生降解，同时还能避免与细胞压力和功能障碍相关多种疾病发生，包括癌症、神经变性疾病和代谢综合征。最近研究人员发现，降低自噬水平与动物机体老化进展直接相关，目前有多种方法能够增加老化动物机体的自噬过程，从而就能够减缓机体的老化过程。

     研究者Yoshimori说道，Rubicon被认为能够有效抑制自噬的过程，而敲除小鼠机体中的Rubicon就能够帮助减缓自噬相关肝脏疾病的发生，因此，研究者推测，Rubicon或许会通过其与机体自噬过程的相互作用来直接影响机体衰老。这项研究中，研究者发现，多个衰老动物模型(线虫、果蝇和小鼠)机体组织中Rubicon的水平会增加，当抑制Rubicon的表达后，所有模式动物都会表现出机体自噬活性的增加，从而就会明显改善多个年龄相关的因子，并能适当延长线虫和果蝇的寿命。

     研究者指出，模式动物机体中Rubicon的表达会导致其与年龄相关的运动能力发生下降，同时其机体纤维化的水平也会发生下降；更重要的是，研究者还发现，Rubicon的表达会使得衰老的小鼠抵御诱发帕金森疾病的倾向。由于Rubicon水平的增加会导致老化动物机体中自噬水平下降，因此抑制Rubicon的表达或许有望延长人类的健康寿命。

     在这项研究中，我们报告了Rubicon在寿命调节和衰老中的新作用。鲁比肯最初被鉴定为阻遏自噬和内吞作用的Beclin 1结合蛋白15，16。在这里，我们描述了Rubicon在不同物种中的作用，并发现它的表达首次在老龄蠕虫，雌性苍蝇和小鼠组织中增加。我们的研究结果表明，Rubicon水平的增加，导致自噬活动的抑制，减少了蠕虫和雌性蝇的寿命，并导致几种年龄发病的表型，包括蠕虫和苍蝇的polyQ聚集，小鼠肾脏的纤维化和α-Syn在小鼠脑中积累。

     尽管我们已经证明Rubicon敲低可以激活自噬，但目前尚不清楚Rubicon如何调节自噬。在我们之前的论文中，我们发现含有Rubicon的Beclin 1复合物负调节自噬和内吞作用15。具体而言，Rubicon负调节自噬体 - 溶酶体融合步骤。然而，这种情况如何发生仍不清楚，其他未明确的机制可能有助于抑制自噬。

    

     图片来源：Osaka University

     什么是自噬基质有助于延年益寿？自噬，这有助于线粒体稳态，是用于通过几个遗传学和药理学治疗方法所赋予的寿命扩展必不可少40，41，42，43。因此，通过Rubicon敲低强制激活自噬也可以激活线粒体自噬，这种可能性将在我们未来的工作中得到解决。Lipophagy也是必不可少长寿在线虫6，44。事实上，我们以前表明肝脏特异性Rubicon敲除可以改善喂养高脂肪饮食的小鼠肝脏脂肪变性17。这种效应似乎是由Rubicon敲除引起的增强的脂质过度所介导的。另一方面，我们的研究结果显示，在细胞类型中，Rubicon敲低神经元可以有效延长寿命。动物寿命的非细胞自主神经元调节最近已经引起了极大关注领域45，46。在这种情况下，增强的自噬活性可能有助于神经细胞分泌全身信号; 47候选全身信号包括的miRNA，外来体，小分子和激素。相反，其他组显示生殖期后神经元对自噬的抑制导致蠕虫48的寿命延长。我们没有解决当前研究中的时间问题，因此在未来的研究中必须澄清Rubicon在神经元中的功能何时以及如何发挥作用。

     最近的研究表明自噬激活与长寿之间存在正相关关系。然而，为什么自噬活动随着年龄的增长而在许多生物体中下降的根本问题仍然没有答案。这项研究的结果首次表明，Rubicon在衰老过程中的增加有助于解释年龄依赖性自噬损伤，从而缩短动物寿命并促进与年龄相关的表型。Rubicon如何随着年龄的增长而增加是特别令人感兴趣的。我们发现Rubicon水平至少在蠕虫和小鼠组织的几个寿命延长条件下发生了改变。这些观察可以帮助研究潜在的机制。在最近的研究中，Levine教授的研究小组证明了Beclin1-BCL2的破坏延长了小鼠的寿命和健康状况12。如上所述，Rubicon最初被鉴定为Beclin 1结合蛋白。虽然BCL-2抑制参与自噬起始的Beclin1复合物，但另一种含有Rubicon的Beclin 1复合物涉及自噬体 - 溶酶体融合过程。在动物衰老过程中如何调节不同的Beclin1复合物是特别感兴趣的，并且关注Rubicon和III类PI3K复合物的进一步研究将开辟延长动物寿命的新途径。

     文章来源

     Shuhei Nakamura, Masaki Oba, Mari Suzuki, et al. Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging, Nature Communications(2019). DOI: 10.1038/s41467-019-08729-6

     Nature Communications 2019年2月19日

     https://www.nature.com/articles/s41467-019-08729-6

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