肿瘤电场治疗，靠谱吗？中国首款肿瘤电场治疗产品Optune?香港上市
2019/3/13 1:29:59世医象 世界医疗科技资讯
2月28日，首款TTFields肿瘤电场治疗产品Optune?在香港正式上市，被批准用于胶质母细胞瘤。肿瘤电场治疗？听起来“非常不靠谱”的样子，真的能够治疗肿瘤吗？
再鼎医药首款肿瘤电场治疗产品Optune?在香港正式上市
再鼎医药今天宣布，用于多形性胶质母细胞瘤(GBM)的肿瘤治疗电场Optune已经正式登陆香港并惠及首位患者。
香港是继美国，欧洲和日本之后第四个上市该治疗方案的市场。Optune也是继治疗卵巢癌的PARP抑制剂则乐(尼拉帕利)后再鼎医药上市的第二款产品。
作为一种全新的肿瘤治疗方案，Optune利用调整到特定频率的电场来破坏癌细胞的有丝分裂，使受影响的癌细胞死亡来抑制肿瘤生长。再鼎医药于2018年9月从Novocure授权引进了这一技术。Novocure目前已经在美国、欧洲、日本等国上市Optune用于治疗GBM，并在同步进行多项实体肿瘤适应症的临床试验。
虽然Optune尚未获准进入中国大陆市场，但2015年该技术已纳入《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》。2018年12月，肿瘤治疗电场又被《脑胶质瘤诊疗规范(2018版)》推荐用于新发和复发GBM的治疗。
替莫唑胺(TMZ)是目前中国唯一批准用于治疗新发GBM的药物，Optune即将成为第二个获批用于这一疾病的疗法。Novocure此前进行的临床3期关键性试验结果表明：Optune与替莫唑胺联合使用治疗新发胶质母细胞瘤，相比单独使用替莫唑胺治疗，患者的五年总生存率(OS)提高超过两倍。在这一试验中，Optune 表现出的效果与依从性密切相关 —— 每月使用时间较长的患者中位生存期显著延长。
再鼎医药首席商务官梁怡表示：“从首款产品则乐在香港上市，我们就在全力推进商业团队的建设，为Optune尽快进入香港市场做好准备。我们一直在与Novocure积极合作，学习其在肿瘤治疗电场方面的最佳运营实践。如今，两款产品在香港的成功上市，也将为我们未来在中国大陆上市积累宝贵的经验。”
再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官杜莹博士表示：“自则乐在香港获批和上市，以及近日尼拉帕利作为一类新药的上市申请被国家药品监督管理局受理，再鼎医药的商业化进程得以不断推进。如今，Optune在香港上市帮助GBM患者临床治疗，彰显了我们商业化进程的进一步延续。2019年正是我们的转型之年，我们将继续推进在香港地区的商业化进程，同时也为中国市场的商业化做好准备，继续丰富和提升我们有高度竞争力的产品管线。”
关于肿瘤治疗电场(商品名Optune?)
肿瘤治疗电场(Tumor Treating Fields，简称TTFields)是一种通过便携式、无创的医疗器械实施的疗法，可供患者连续使用。体外和体内研究已经证实，肿瘤治疗电场能够通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂，干扰这一细胞分裂和复制过程，从而延缓和逆转肿瘤生长。肿瘤治疗电场在肿瘤内部形成低强度的交流电场，对携带电荷的细胞成分施加物理力，阻止肿瘤细胞正常有丝分裂，使受电场影响的癌细胞死亡。
关于再鼎医药再鼎医药(纳斯达克代码：ZLAB)是一家总部位于上海的创新型生物制药公司，致力于为中国及全球的肿瘤、自身免疫性及传染性疾病患者提供创新的药物。公司经验丰富的团队已与全球领先的生物制药公司建立了战略合作，打造了一系列的候选创新药物，以满足中国医药市场快速增长和全球范围内未满足的医疗需求。再鼎医药的远景是成为一家综合性的创新生物制药公司，研发、生产并销售自主研发及合作伙伴的产品，为促进全世界人类的健康福祉而努力。
一、什么是TTFields肿瘤电场治疗？
TTFields肿瘤电场治疗的三大优点：无创、副作用小、可在家治疗。TTF肿瘤电场治疗是一种全新的肿瘤治疗技术，它基于电生理的原理，一个机理是通过低强度、中频(200kHz)的交流电场作用于增殖癌细胞的微管蛋白，阻碍微管(microtubule)的构建，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，使受影响的肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤生长。另一个机理也是通过电场力作用于癌细胞内各种物体及微小的带电的粒子(例如带极性的隔膜蛋白Septins)，趁细胞分裂的时机破坏细胞。
微管蛋白是构成微管的“砖块”，微管则是细胞的骨架，参与细胞生命活动的各个阶段，不断地分解与重新构建。干扰了微管的构建和分解，就能达到阻止细胞有丝分裂的进程。科学家们早就针对微管与微管蛋白的生物学特点，开发了紫杉烷类与长春花属生物碱类这两大类化疗药物，前者是要阻止微管的分解，后者是要阻止微管的构建。细胞有丝分裂越频繁，细胞内微管的分解与构建也越频繁，受这两类化疗药物的影响也越大。
TTFields电场治疗的机理之一与长春花属生物碱类似，是通过阻止微管的构建达到阻止细胞有丝分裂的进程。
上图中，圆圈外部为交变电场，圆圈中间的交叉物为染色体，单独的为微管蛋白。沿外加电场方向，电场力作用于游离的微管蛋白，导致微管蛋白无法形成连续的微管，细胞没了微管，就像人没了骨骼，无法生长，难以生存。
再来看看TTFields肿瘤电场治疗的机理之二，见下图。没有发生分裂时，细胞中的电场是均一的。当细胞开始了从1个变为2个的分裂阶段，细胞形成了纺锤体，类似漏斗式沙子钟表。当漏斗式沙子钟表的瓶颈部分彻底断裂后，癌细胞就完成了1到2的分裂增殖。外加电场后，纺锤体内电场的分布很不均一。纺锤体的中部即瓶颈部分的电场强度远大于别处。其结果，电场力会强行推动癌细胞内的极性分子，带电荷成分等向瓶颈移动部分移动，最终促使癌细胞细胞膜破坏，造成癌细胞的死亡。图中A)显示了正常细胞分裂，B)与C)显示外加电场后的细胞分裂以破裂告终。可以想象，外加电场越强，挤压癌细胞的力量就越大。
A.细胞正常分裂，三小时后分裂完成，1变2；
B.外加电场后细胞分裂失败，50分钟后细胞破裂；
C.外加电场后细胞分裂失败，60分钟后细胞破裂；
二、真的有效？
TTFields肿瘤电场治疗应用于多形性胶质母细胞瘤(GBM)最新的临床数据
2017年《美国医学会杂志(JAMA)》上发表的Optune?应用于新诊断GBM患者治疗的代号为EF-14的国际三期对照临床试验中，近700名完成放疗的脑胶质瘤患者，一组接受替莫唑胺(化疗)，另一组接受 Optune?+替莫唑胺联合治疗。
结果显示，Optune?+替莫唑胺联合治疗组的无进展生存率和总生存率都明显高于替莫唑胺组。中位无进展生存期从4个月提高到了7.1个月，而中位总生存期从16个月，提高到了20.9个月。把GBM这种五年生存期在个位数的恶性肿瘤从原来的5%提高一倍多，达到了13%。
而且研究还显示，Optune?穿戴时间越长效果越好。每天超过22小时的患者，中位生存期从16个月延长到了25个月，五年生存率竟然接近30%。
虽然Optune?尚未获准进入中国大陆市场，但2015年该技术已被纳入《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》。2018年12月，肿瘤治疗电场又被《脑胶质瘤诊疗规范(2018版)》推荐用于新发和复发GBM的治疗。
三、TTFields肿瘤电场治疗产品Optune?长什么样？
2011年美国生物技术公司Novocure开发的TTFields肿瘤电场治疗——可穿戴设备Optune?在临床试验中证明对多形性胶质母细胞瘤(GBM)有疗效，被FDA批准用于复发GBM患者治疗，2015年FDA又批准用新诊断的GBM患者临床治疗。直到FDA的批准，肿瘤电场治疗才逐渐被医疗接受，并开始拓展到其它肿瘤治疗中。
Optune?就是下面视频所示，穿戴之后，除了不能从事游泳运动之外，其他的运动及日常生活基本不受影响。
Optune?在美国未经保险报销之前的价格为21000美元/月。Optune?不像靶向药或者PD-1这样，通过口服、注射或输液就可以完成治疗。虽然它可以在家中日常治疗使用，但由于它的使用需要在专业医生的指导下进行定位，并且根据治疗的效果要及时调整电极的位置，这就需要有专业的医生持续提供服务。Optune?肿瘤电场治疗是目前唯一获批的肿瘤电场治疗系统。
Optune?电场治疗与替莫唑胺联合应用在胶质母细胞瘤(GBM)的治疗过程中，能有效延长总生存期，同时副作用不大，可长期使用。2018年最新版NCCN指南将“常规放疗+同步和辅助替莫唑胺+电场治疗”作为胶质母细胞瘤1类推荐。2018年12月，国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》也特别推荐肿瘤电场治疗用于新发胶质母细胞瘤和复发高级别脑胶质瘤。
那么，我们的期待就是，第一希望Optune?能尽早在中国大陆获批，病人可以使用到；第二就是希望利用中国大陆的人力成本优势，降低Optune?的综合使用成本，惠及更多的患者。
参考文献：
1. Gutin PH,Wang ET .AM Soc Clin Educ Book. 2012;32:126-131
2. Stupp, R .,Taillibert, S.,Kanner, A ., Read, W., Steinberg, D. M.,Lhermitte, B ., … Ram, Z.(2017).Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glionblastoma. JAMA, 318(23),2306
3. Toms, S. A., Kim, C. Y .,Nicholas, G .,&Ram, Z. (2018). Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma : a subgroup analysis of the EF -14 phase III trial. Journal of Neuro-Oncology, 141(2), 467-473.
4. 卫健委《脑胶质瘤诊疗规范(2018年)版》
5. National Comprehensive Cancer Network. Central Nervous System Cancers(Version 1. 2018)
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