Sci Signal：科学家揭示CAR T细胞发挥抗癌疗效的分子机制
2019/3/13 1:29:59生物谷 世界医疗科技资讯

    

     科学家们在过去十年中在开发一种新型的抗癌疗法——免疫治疗中取得了巨大的成功，这是一种通过激活人体自身免疫系统来攻击癌细胞的疗法。其中一种免疫治疗叫做嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，已经在某些癌症病人身上取得了喜人的疗效，而两种CAR T细胞疗法(Kymriah和Yescarta)已经被美国FDA批准用于治疗急性成淋巴细胞性白血病和大B细胞淋巴瘤。

    

     图片来源：Sci Signal

     尽管取得了如此巨大的成功，但是科学家们仍然没有完全搞清楚CAR T细胞发挥功能的机制。而近日一个由莫菲特癌症研究中心的研究人员完成的最新研究解决了这个问题，并阐明了CAR T细胞发挥作用的具体机制，相关研究成果于近日发表在2019年2月12日《Science Signaling》上。

    

     CAR T细胞疗法是一种独特的免疫疗法，因为这种药物是由病人自身的免疫细胞组成，由研究人员收集、分离病人血液中的免疫细胞获得，收集的T细胞随后会被送到实验室进行修饰，研究人员会给这些T细胞加上一个叫做CAR的特殊受体用于识别癌细胞。这些基因工程化的T细胞会在实验室进行培养和增殖，最后被送到医院进行注射。

     T细胞突变的基因已经被多个课题组进行优化以达到最佳的抗癌免疫反应。其中一个被插入到T细胞的基因是一个T细胞受体(CD3ζ)的一部分。此外还包括其他的共刺激分子，最新的第三代CAR还包括了多个共刺激分子受体。但是一些研究表明嵌入多个共刺激分子受体并没有使第三代CAR T的疗效增强。此外，其它的修饰则聚焦于受体的结构设计，例如将受体结合在细胞上的区域。但是迄今为止研究人员都还不清楚这些不同的基因和结构设计会对生物学信号及免疫细胞效应产生怎样的影响。

     考虑到CAR T细胞疗法的使用越来越广泛，莫菲特的研究人员认为明白这些疗法在病人体内发挥作用的具体机制至关重要。为了更好地明白CAR T细胞如何发挥效应，来自莫菲特的一个多学科研究小组使用了一系列基于蛋白组学的手段去比较靶向癌细胞上相同分子但是胞内设计和抗癌活性不同的CAR T细胞。研究人员发现第二代和第三代受体可以结合一系列分子，其中一些甚至是功能相反的。重要的是，只有第二代CARs能够刺激类似于自然版本的CD3ζ的表达。研究人员发现第二代受体的这个活性依赖于胞内区域的结构设计，而与共刺激分子受体或者是结合区域的结构无关。此外，通过详细的磷酸蛋白组学分析，研究人员发现与第三代受体相比，第二代受体能够更有效地激活下游信号分子。

     “这些结果表明第二代CARs可以激活其它来源的CD3信号，这也许导致了更强烈的信号和更有效的抗癌效应。”领导该研究的莫菲特免疫学系副教授Daniel Abate-Daga博士说道。该研究团队希望他们的研究可以让研究人员对CARs有更深入的了解，从而改善CAR的设计和抗癌活性。通过系统分析与CARs相互作用的信号蛋白及不同CARs结构激活的信号通路，研究人员可以提供新工具用于开发功能更可控的新受体。

     “在我们将这些合成的免疫学产品用于临床的过程中，这些数据也许可以帮助设计出下一代的CARs和联合疗法。”该文章第一作者、莫菲特博士后研究员Maria Ramello博士说道。

     CAR激活的长短

     B细胞恶性肿瘤可通过过表达转移工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞进行治疗靶向。在T细胞中，编码特定信号传导结构域的CAR对抗原识别具有独特的功能反应。拉梅洛等人。使用免疫蛋白质组学来了解具有不同细胞内结构域的CAR如何激活人T细胞中的信号传导。独立于特定信号传导结构域，CAR细胞内激活结构域的总长度确定CAR是否与信号传导蛋白CD3ζ相互作用并促进强T细胞信号传导。这些数据可以解释为什么一些CAR可以刺激抗原非依赖性的强直信号传导，这导致进行性CAR-T细胞失活。

     表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的过继转移是批准的免疫疗法，其可以治疗某些血液癌症。为了更好地理解作用的治疗机制，我们通过质谱法系统地分析了人原代T细胞中的CAR信号传导。当我们比较由不同CAR-T细胞激活的相互作用组和信号通路，这些细胞共享相同的抗原结合结构域，但细胞内结构域和体内抗肿瘤效力不同，我们发现只有第二代CAR诱导表达。 CD3ζ的组成型磷酸化形式，类似于内源性物种。这种现象与共刺激结构域或铰链/跨膜区的选择无关。相反，它取决于细胞内结构域的大小。此外，第二代设计还与下游二级信使的更强磷酸化有关，正如全球磷酸化蛋白质组分析所证明的那样。这些结果表明，第二代CAR可以激活额外的CD3ζ信号传导源，与第三代CAR相比，这可能有助于产生更强烈的信号传导和更高的抗肿瘤效力。此外，我们的结果更深入地了解CAR如何在物理上和/或功能上与内源性T细胞分子相互作用，这将为新型优化免疫受体的发展提供信息。这些结果表明，第二代CAR可以激活额外的CD3ζ信号传导源，与第三代CAR相比，这可能有助于产生更强烈的信号传导和更高的抗肿瘤效力。此外，我们的结果更深入地了解CAR如何在物理上和/或功能上与内源性T细胞分子相互作用，这将为新型优化免疫受体的发展提供信息。这些结果表明，第二代CAR可以激活额外的CD3ζ信号传导源，与第三代CAR相比，这可能有助于产生更强烈的信号传导和更高的抗肿瘤效力。此外，我们的结果更深入地了解CAR如何在物理上和/或功能上与内源性T细胞分子相互作用，这将为新型优化免疫受体的发展提供信息。

     参考资料：

     Maria C. Ramello et al, An immunoproteomic approach to characterize the CAR interactome and signalosome, Science Signaling (2019). DOI: 10.1126/scisignal.aap9777

     An immunoproteomic approach to characterize the CAR interactome and signalosome

     Sci. Signal. 12 Feb 2019:

     Vol. 12, Issue 568, eaap9777

     DOI: 10.1126/scisignal.aap9777

     http://stke.sciencemag.org/content/12/568/eaap9777

     http://www.sciencemag.org/about/science-licenses-journal-article-reuse

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