“更低价、普惠众生”的PD-1/PD-L1抗癌神药，“超适应症”使用真的可取吗？！
2019/3/17 2:35:58世医象 世界医疗科技资讯

     2018年的四个PD-1 单抗在国内获批翻开了中国肿瘤免疫治疗的华丽篇章，2019年两个国产PD-1单抗亲民价格的相继浮出水面，多个国产和进口PD-1/PD-L1单抗预期在2019年的获批，以及国家医保局宣布医保目录将于2019年进行新一轮的调整，和国家日趋成熟的药品价格谈判策略和机制，很有可能为国内的 PD-1/PD-L1 单抗世界注入「核能量」。

     PD-1/PD-L1 单抗所带来的「核裂变」有望使国内的肿瘤治疗彻底「变天」，但「核能」如果不控制好，带来的后果也可以是「灾难性」的。

     在2019年刚过去的两个半月，一股「黑暗」势力已经苗头攒动，积聚势能，若不及时遏制， 很有可能让国内的肿瘤免疫治疗「畸形生长」，把 PD-1/PD-L1 单抗临床应用推进入一条死胡同。

    

     一、对 PD-1 单抗的「朝圣」

     PD-1/PD-L1 单抗的作用机理赋予了其抗肿瘤的广谱性，有点像某些抗生素在针对不同的细菌感染时都能产生抗菌效果。在国外，PD-1/PD-L1 单抗已经被大量的 III 临床研究结果证明在治疗各类实体瘤和血液肿瘤时都显示了优于现有标准治疗方案的疗效和安全性。以刚「坐上」PD-1 单抗世界第一把「交椅」的帕博利珠单抗(国内俗称的「K 药」)为例，在美国获批的适应证就多达 17 个，覆盖 11 个不同的瘤肿； 即使是屈居第二的纳武利尤单抗(国内俗称的「O 药」)，也有 16 个获批适应证；而且这些数字还在迅猛增加。

     「K 药」在美国获得 FDA 批准的适应证一览

    

    

     「O 药」在美国获得 FDA 批准的适应证一览

    

    

     这些耀眼的数字自然把 PD-1 单抗类药物推上了「神坛」。

     早在国内第一个 PD-1 单抗于 2018 年 6 月 15 日正式获批前， 就有大量的国内肿瘤晚期患者远赴重洋，或就近香港购买 PD-1 单抗。各类晚期癌症患者，包括卵巢癌、宫颈癌、肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、胶质瘤等等患者都想尝试 PD-1 单抗，再贵也要尝试几针，看看运气。这种把 PD-1 单抗作为最后一根救命稻草的，非理性的临床应用虽然「不规范」，但是完全可以理解；毕竟在生命面前，一切都是苍白的。

     2018 年相继获批的两个进口的 PD-1 单抗并不能改变这种「不规范」的行为，因为他们各获批仅一个适应证，作为二线药物分别治疗非小细胞肺癌和转移性黑色素瘤。

     在国产 PD-1 单抗获批之前，这种「不规范」使用 PD-1 单抗的患者肯定也是「O 药」和「K 药」的使用者的重要组成部分。接受「K 药」治疗的肯定也不仅限于一线治疗失败的转移性恶黑患者，或者符合美国 FDA 批准的「K 药」可治疗的 17 个适应证的患者。同样，接受「O 药」治疗的肯定不仅限于化疗失败后进展的非小细胞肺癌患者，或属于美国 FDA 批准「O 药」可治疗的适应证的患者。

    

     二、「更低价」带来的危机

     2018 年获批的两个国产 PD-1 单抗不足为奇地打出了「自主研发」和「低价」两张牌。而刚进入 2019 年不久， 国产 PD-1 单抗的两家生产厂家不负众望，为「疗效比肩国际品质」的药品制订了非常具有竞争力，远低于进口 PD-1 单抗的价格。

     虽然当两个进口的 PD-1 单抗在 2018 年公布价格时，几乎所有媒体和自媒体都已经打出「全球最低」，「美国价格的一半」等「亮眼」的标题，不但让国内患者欢呼雀跃，也让以香港或境外代购为生的电商叫苦不迭。

     国产 PD-1 单抗的「更低价」理论上可以让当前最火爆的肿瘤免疫治疗惠及更多的患者，让他们从中得到生存获益，并提升生存质量。

     所以，对于医生和患者来说：

     ① 国产 PD-1 单抗带来的「更低价」绝对是个「普惠众生」的大好事...... 但可惜，这两个单抗获批治疗的瘤肿是一线治疗失败的转移性黑色素瘤和复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤，与我国发病率最高的肺癌，胃癌，肝癌，乳腺癌等癌肿相比，属于小瘤肿。

     ② 更低价的 PD-1 单抗绝对是个大好消息，如果不是因为低价可能进一步助推更多「弱势」的患者不规范不安全应用 PD-1 单抗；

     ③ 更低价的 PD-1 单抗绝对是个大好消息，如果不是因为 PD-1 单抗市场即将迎来的残酷竞争促使某些企业采取非常规推广手段；

     ④ 更低价的 PD-1 单抗绝对是个大好消息，如果不是因为类似下列「亮瞎眼」的已公布的某 PD-1 单抗有效率和疾病控制率的单页推广信息已经在患者和医生群内广泛流传；

    

     ⑤ 更低价的 PD-1 单抗绝对是个大好消息， 如果不是因为多个患者自媒体和行业主流媒体居然会允许这样的内容在自己平均上万阅读量的推送文章内存在：

    

     这些文章都客观呈现了适应证获批所基于的良好的临床研究结果，但是这些深受笔者尊重的平台却不约而同地使用了这段描述，则更是一度令人兴奋不已：

    

     「整体安全性良好，疗效比肩进口 PD-1」 这个自媒体独家补充的结论确实鼓舞人心，要知道肺癌是国内发病率最高，致死率也最高的恶性肿瘤，而更低价，且疗效能与进口 PD-1 单抗媲美的国产 PD-1 单抗必定可以让更多国内的晚期肺癌患者获得生存获益。

     但是如果瞥一眼「下图」，则让心情跌入谷底。

    

     分别拿 19 例和 17 例可评估患者的研究数据结果来蹭「K 药」的大型 III 期临床研究 (对应的数据人数分别为 410 例和 287 例)得出的阳性结果，手段不可谓不「Low」。而且美国 FDA 主要是基于 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 中「K 药」联合标准化疗达到了总生存(OS)的研究治疗终点 (OS 是评判一个肿瘤治疗药物的「金标准」)，而非客观有效率即 ORR)，才于 2018 年批准了「K 药」联合化疗一线治疗非鳞和鳞状非小细胞肺癌的适应证。

     如果「弱势」的国内患者只奔着「整体安全性良好，疗效比肩进口 PD-1」 这个结论而做出了选择，那这些「亮瞎眼」的数据以及让人惊叹的文字则在有意或无意之间把患者带上了「歧途」；说轻点是看低了中国肿瘤患者的的生命，看弱了中国医生的智商；说重点，是断送了 PD-1/PD-L1 单抗在国内的发展前途，是有损了民族生物制药行业的声誉。

     广东省肺癌研究所名誉所长， 广东省人民医院终身主任吴一龙教授和中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任医师陆舜教授在之前关于此话题的一次采访中对国内超适应证应用 PD-1/PD-L1 单抗表达了担忧。

     陆舜教授更是一阵见血地指出：中国滥用药物的例子很多，比如有些药厂先申请一个小瘤种的适应证，等获批之后，再通过超适应证推广来扩大药物使用范围。

     为什么不能这么做呢？

     吴一龙教授是这样解释的：因为，每个药都有各自获批的适应证，而这些适应证获批的依据是什么呢？是非常强烈和令人信服的临床试验的结果；只有循证医学数据的证据非常强，国家药品监管部门才会批准适应证。如果一个药还没有获批适应证的话，那说明这个药物还没有给出足够的循证医学数据。

     然而，两位肿瘤治疗「大咖」对于国内的这种超越「红线」的临床应用却表达了无奈。肿瘤学术界在规范 PD-1/PD-L1 单抗临床诊疗上能做的就是在循证医学证据的基础上制定指南和专家共识， 但是学会或协会制定的诊疗指南不能完全起到规范临床诊疗的作用，因为指南缺乏约束力的。规范要由国家的政府部门来做。

     三、超适应证应用不可超越的「红线」来了

     大多数把 PD-1/PD-L1 单抗当作「最后一根救命稻草」的患者在对比临床研究结果时是无法判断哪个 PD-1 单抗更适合自己，也因此在捂着自己的钱袋子时无法正确回答哪个 PD-1 单抗的治疗能给自己的治疗带来最大的价值。这就让医生自然而然地成为「底线的守卫者」。但是临床上的超适应证应用也不可能「一刀切」地禁止，毕竟还是那句话，在生命面前，一切都是苍白的。

     而且，在急剧升级的医患矛盾成为主导医生决策的一个重要因素时，在角逐各方抛出的利益诱惑和驱使下，很多临床医生发现要做出纯粹的医学临床决定可谓「艰难卓绝」。

    

     2018 年 9 月 14 日卫健委发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》为临床医生破解这个「困局」带来了一丝希望。该《指导原则》首次明确了临床超适应证应用新型抗肿瘤药物的界限，并界定了使用这些药物的医生必须具备的资质。

    

     这无疑对于规范 PD-1/PD-L1 单抗在国内的临床应用，促进肿瘤免疫治疗健康发展是一个巨大的的利好消息，因为该《指导原则》为临床医生在超适应证临床应用 PD-1/PD-L1 单抗设立了「红线」，为他们应对「黑暗势力」的诱惑和驱使提供了武器，也为医生在与患者沟通协商治疗方案的选择时提供了「底气」。

     吴一龙教授：如果一个药在国际上已经有临床试验结果，国际上也已经有药品监管部门批准了适应证，而中国因为各种情况，导致药物已经上市但某些适应证还没有获批，在这种特殊情况下使用是可以的。但是，如果一个药在国外没有获批适应证，在国内也没有获批适应证，这是不可以在临床上使用的。我们医生也不会去做这样的事情。即使是病人要求，我觉得我们医生也不应该答应。原因就是我们没有循证医学数据的证据，这是一个非常重要临床决策依据。所以，卫健委 2018 年 9 月发布新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018 年版)以后，中国肿瘤病人在「特殊情况下" 也可以获得创新药物的治疗，这时候医生在特定情况下使用某些 PD-1 单抗，就不会犯法，否则就是犯法了。

     陆舜教授更是把此指导原则的功能定义为「交通规则」：指南好比是 GPS(卫星定位)地图。GPS 地图能告诉我们从北京开车到上海，有哪些路线，哪些是捷径，哪些是弯路， 哪些是死路。但是合理化规范用药好比是交通规则；开车可以按 GPS 推荐的路线走，但不能违规，违规就要罚钱。

     虽然该《指导原则》没有涉及 PD-1/PD-L1 单抗临床推广所应设立的「红线」，也不一定能完全限制不规范的推广行为，但仍然有望对这类药物的有序推广带来一定的促进作用。

     结束语

     国内外的肿瘤治疗大咖们曾用「变天」，「海啸」来表达对某些 PD-1/PD-L1 研究结果「惊艳」程度的惊叹。

     肿瘤患者及其家属发自本能的「不规范」用药行为，加上简单粗暴的「买菜似的价格对比表」，以及即将到来的残酷和惨烈的市场竞争和看不见的利益驱动，这些势能和动能合在一起，将催生成年度最强的「海啸」，让 PD-1 单抗治疗的天不是更蓝而可能是更黑，带来的也不是一个全新的世界，而更可能是满目的破碎和苍夷。

     但是如果卫健委对于规范抗肿瘤药物超适应证应用的重视程度不断加码，国内专家继续不懈努力地推动 PD-1/PD-L1 单抗规范临床应用，国内有越来越多的医生选择依据循证医学证据来为患者制订最佳治疗方案， 各企业也能以尊重患者生命为重而更自律约束药品推广行为，做到合规合法，我们相信以 PD-1/PD-L1 为代表的肿瘤免疫治疗在国内的发展会更健康，从而为更广大的国内肿瘤患者带来生存获益，以及尊严。 毕竟药品都是有价的，但是人的生命和尊严是无价的!

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