晚期肝癌二线新药：益普生Exelixis靶向抗癌药Cabometyx获FDA批准治疗肝细胞癌
2019/3/19 1:37:16 世界医疗科技资讯
2019年1月14日，美国食品和药物管理局批准了曾用索拉非尼治疗过的肝细胞癌(HCC)患者的新型靶向抗癌药cabozantinib(CABOMETYX，Exelixis.Inc)上市。FDA批准了此孤儿药的资格。
批准是基于CELESTIAL(NCT01908426)临床试验数据。这是一项随机(2：1)、双盲、安慰剂对照、多中心试验，用于既往接受索拉非尼并患有Child Pugh A级肝功能损害的HCC患者。患者随机接受每日一次口服卡博替尼60 mg(n = 470)或安慰剂(n = 237)直至疾病进展或不可接受的毒性。
主要疗效指标是总生存期(OS)，其他结果指标是无进展生存期(PFS)和总体反应率(ORR)，由研究人员根据RECIST 1.1评估。接受卡博替尼治疗的患者中位OS为10.2个月(95%CI：9.1,12.0)，安慰剂组为8个月(95%CI：6.8,9.4)(HR 0.76; 95%CI：0.63,0.92; p = 0.0049) 。在cabozantinib和安慰剂组中，中位PFS分别为5.2个月(4.0,5.5)和1.9个月(1.9,1.9)(HR 0.44; 95%CI：0.36,0.52; p <0.001)。卡博替尼组的ORR为4%(95%CI：2.3,6.0)，安慰剂组为0.4%(95%CI：0.0,2.3)。
3月12日FDA医学肿瘤学家讨论了2019年1月14日FDA批准的靶向药物cabozantinib，此药物用于曾接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者的的二线治疗。
Sanjeeve Bala博士：欢迎回到DISCO，来自肿瘤学卓越中心的FDA临床肿瘤学药物信息声音广播。在我们的预报中，我们讨论了FDA最近对癌症药物和疗法的批准。我们希望这些信息能够帮助您更好地了解这些批准以及新药物和疗法如何使癌症患者受益。今天我们将讨论最近批准的cabozantinib用于治疗全身治疗后进展的肝细胞癌患者。我是FDA的医学肿瘤学家和临床团队负责人Sanjeeve Bala博士，我的同事Abhi Nair博士也加入了我，他也是肿瘤学卓越中心的肿瘤内科医生。
Abhi Nair博士：大家好。感谢您加入我们。尽管在这种情况下可以使用三种药物，即瑞格非尼，nivolumab和pembrolizumab，但在初始全身治疗后进展的肝细胞癌患者的中位生存期不到一年。显然，难治性肝细胞癌的治疗是一种未得到满足的医学需求。
SB：Cabozantinib是cMET和VEGFR2酪氨酸激酶的口服抑制剂，以及其他几种，最初被批准用于治疗2012年甲状腺髓样癌患者和2016年晚期肾癌患者。目前的批准是先前曾接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的治疗。推荐剂量为口服60毫克，每日一次。值得注意的是，这种批准是针对Cabometyx片剂，而不是用于在不同剂量方案下治疗甲状腺髓样癌的Cometriq胶囊。
AN：Cabozantinib在开发过程中获得了FDA的孤儿药指定，现已获得该指示的定期批准。Sanjeeve，告诉我们有关试验和终点的信息。
SB：Cabozantinib在CELESTIAL试验中进行了评估，该试验是707名先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的双盲试验，他们以2：1的比例随机给予cabozantinib，60 mg口服，每日一次，或安慰剂。
AN：这些患者还患有Child-Pugh A级肝功能损害，对吧？
保安局：没错，阿比。他们对疾病病因学研究进行了分层研究，即乙肝和/或丙型肝炎，单独使用丙型肝炎，与其他病因学相比。其他分层因素包括地理区域，亚洲与其他地区的类别，以及肝外扩散和/或微血管侵犯的存在。
AN：此试验使用总体生存率作为主要终点，这增强了这些结果的可解释性。
SB：其他终点包括无进展生存期和客观反应率，每8周进行一次研究者评估。
AN：在入选的患者中，中位年龄为64岁; 82%是男性，56%是白人，34%是亚洲人。就其HCC的病因而言，38%归因于乙型肝炎病毒感染，21%与丙型肝炎感染有关，40%有其他病因; 27%的患者还有两种先前的全身治疗方法。好的，现在让我们听听试用结果。
SB：接受cabozantinib治疗的患者的中位总生存期为10.2个月，而接受安慰剂治疗的患者为8个月。治疗组患者中位无进展生存期为5.2个月，安慰剂组为1.9个月。治疗组的总体反应率为4%，安慰剂组为0.4%。
AN：Sanjeeve，试验中最重要的安全信号如何破裂？
SB：Cabozantinib自2012年上市以来。与接受安慰剂的患者相比，在CELESTIAL试验中接受cabozantinib的肝细胞癌患者具有更多的肝毒性。与肾细胞癌和甲状腺髓样癌适应症相比，接受卡博替尼的肝细胞癌患者更常见转氨酶升高，鉴于潜在疾病，这并不出乎意料。观察到的肝毒性主要通过剂量调整来控制。最常见的不良反应是腹泻，疲劳，食欲减退，手掌 - 足底红斑感觉，恶心，高血压和呕吐。从业者将认识到许多酪氨酸激酶抑制剂常见的这些症状。还有一些罕见的，更严重的毒性，包括下颌骨坏死，
AN：剂量减少和停药怎么样？
SB：62%的患者减少剂量，33%的患者需要从每日60mg的起始剂量减少至每日20mg。这些通常由手掌 - 足底红斑感觉，腹泻，疲劳和天冬氨酸氨基转移酶(AST)增加引起。产品标签中提供了详细的安全信息。
AN：你为什么不给我们这个DISCO的三个外卖。
SB：1)Cabozantinib最近被批准用于治疗索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者; 2)导致批准的临床试验证明了总体生存优势; 3)该试验的安全性与先前的研究相似，最常见的是腹泻，疲劳和食欲下降。
您可以在批准的处方信息中找到更详细的处方和安全信息，也可以在网站上找到drug @ fda。有关此Soundcast的成绩单，请访问FDA肿瘤学卓越中心DISCO网站www.fda.gov/DISCO。FDA分析和审查由FDA专家组成的多学科团队进行。更多信息可在FDA网站上找到。
AN：谢谢Sanjeeve。您是否希望了解其他FDA肿瘤学药物批准？请在Twitter @FDAOncology上留下您的问题和意见，我们一如既往地欢迎您在我们的电子邮件地址FDAOncology@fda.hhs.gov上提供反馈。我是Abhi Nair，谢谢你今天调到DISCO。
SB：直到下次在DISCO，我是Sanjeeve Bala。
美国FDA已批准靶向抗癌药Cabometyx(cabozantinib)片剂的新适应症，用于既往已接受索拉非尼(sorafenib)治疗的肝细胞癌(HCC)患者。HCC是最常见的肝癌类型，也是美国癌症相关死亡上升最快的原因。
此次批准，是基于关键性III期临床研究CELESTIAL的数据。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在全球19个国家100多个中心开展，旨在招募760例既往接受过sorafenib治疗，可能已经接受过2种针对肝癌的系统性癌症疗法，且有足够肝功能的晚期HCC患者。研究中，患者以2:1的比例进行随机分配，接受每日一次60mg剂量cabozantinib或安慰剂，并根据疾病病因(丙肝、乙肝或其他)、地理区域(亚洲与其他区域)、肝外扩散和/或大血管浸润(是或否)进行分层。在双盲治疗期，各治疗组不允许交叉。主要终点是总生存期(OS)，次要终点包括客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)，探索性终点包括患者报告结果、生物标志物和安全性。
2017年10月，独立数据监测委员会在进行第二次已计划的中期分析审查后，因疗效显著建议停止研究：数据显示，用于二线治疗晚期HCC时，与安慰剂组相比，Cabometyx治疗组OS表现出统计学显著和临床意义的的改善(中位OS：10.2个月 vs 8.0个月，HR=0.76，95%CI:0.63-0.92，p=0.0049)，中位PFS增加一倍以上(5.2个月 vs 1.9个月，HR=0.44，95%CI:0.36-0.52，P<0.0001)。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价的ORR方面，Cabometyx治疗组为4%，安慰剂组为0.4%(p=0.0086)。此外，Cabometyx治疗组疾病控制(部分缓解或病情稳定)率为64%，安慰剂组为33%。
该研究中，不良事件与Cabometyx已知的安全概况一致。与安慰剂组相比，Cabometyx治疗组最常见的3级或4级不良事件为掌跖感觉丧失性红斑(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%)、天冬氨酸转氨酶升高(12% vs 7%)、疲劳(10% vs 4%)和腹泻(10% vs 2%)。Cabometyx治疗组6例患者(肝功能衰竭、食道口瘘、门静脉血栓形成、上消化道出血、肺栓塞和肝肾综合征)和安慰剂组1例患者(肝功能衰竭)出现与治疗相关的5级不良事件。Cabometyx治疗组16%的患者和安慰剂组3%的患者因治疗相关不良事件而停止治疗。
Exelixis公司总裁兼首席执行官Michael M. Morrissey博士表示，“Cabometyx新适应症的获批，对于侵袭性肝癌患者群体而言是一个重要的治疗进步。这也是我们继续探索Cabometyx用于除肾细胞癌以外难治性癌症患者治疗受益方面实现的一个重要里程碑。”
CELESTIAL研究的首席研究员、纽约斯隆凯特林纪念癌症中心医学博士Ghassan K. Abou-Alfa表示，“这种类型的晚期HCC患者鲜有治疗选择，特别是当其疾病在索拉非尼治疗后发生进展时，医生们非常渴望为这些患者提供新选择。而CELESTIAL研究结果表明，Cabometyx能够提供显著的生存受益，该药将为这类患者提供一种重要的新选择。”
基于CELESTIAL研究结果，Exelixis公司的合作伙伴Ipsen在2018年11月15日收到了欧盟委员会的批准，将Cabometyx片剂作为一种单药疗法，用于既往已接受过索拉非尼治疗的HCC成人患者。
2018年12月，Exelixis与Ipsen宣布启动COSMIC-312研究，这是一项关键性III期研究，正在评估Cabometyx与罗氏PD-L1肿瘤免疫Tecentriq (atezolizumab)组合疗法、Cabometyx单药疗法相对于索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。
Cabometyx的活性药物成分为cabozantinib，通过靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。在美国，Cabometyx于2016年4月获批用于既往接受血管内皮生长因子(VEGF)靶向疗法治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC)患者，并于2017年12月再获批准，用于晚期RCC的一线治疗。
肝癌是全球癌症死亡的首要原因，每年死亡70多万例，发生80多万新发病例。在美国，自1980年以来，肝癌发病率增加了2倍多。HCC是最常见的肝癌类型，据估计约占美国2019年4.2万新发病例的四分之一，是美国癌症相关死亡上升最快的原因。如果不治疗，晚期HCC患者通常存活不超过6个月。
文章来源
美国食品药品监督管理局FDA官网
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm633234.htm
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