PNAS：发现可高效杀伤脑胶质瘤干细胞的药物
2019/3/19 1:37:16 世界医疗科技资讯
2019年3月15日发表在国际期刊《PNAS》上的科学研究报告A cell type-selective apoptosis-inducing small molecule for the treatment of brain cancer称斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家已经发现了一种化合物可以高效选择性杀伤脑胶质瘤干细胞，而正是这群细胞使得脑胶质瘤如此致命。
图片来源：PNAS
来自加利福尼亚州TSRI的科学家发现一种被他们命名为RIPGBM的化合物可以杀伤病人肿瘤来源的脑胶质瘤干细胞，杀伤效果是现在脑胶质瘤标准治疗药物替莫唑胺的40倍。他们还发现RIPGBM具有高度选择性，不会杀伤其他种类的脑细胞，同时可以显著抑制小鼠身上的脑胶质瘤的生长。
我们已经完成了~ 10 6的屏幕小分子，以识别多能多形性胶质母细胞瘤(GBM)癌症干细胞(CSCs)中诱导细胞死亡的化合物。这导致鉴定了命中类(RIPGBM)，其被发现以细胞类型选择性方式诱导GBM CSC中的细胞凋亡。代谢物分析实验导致鉴定RIPGBM的促凋亡衍生物(cRIPGBM)，发现其在GBM CSC中选择性地形成。机理研究表明，cRIPGBM通过与受体相互作用蛋白激酶2(RIPK2)结合诱导细胞凋亡，其模式导致促凋亡的RIPK2 /半胱天冬酶1复合物的形成。在生理学相关的原位颅内GBM CSC肿瘤异种移植小鼠模型中，发现RIPGBM显着抑制体内肿瘤形成。
多形性胶质母细胞瘤(GBM; IV级星形细胞瘤)是最常见和侵袭性的原发性脑癌形式。被称为GBM癌症干细胞(CSC)的多能细胞亚群在肿瘤起始，肿瘤维持，转移，耐药性和手术后复发中起关键作用。在这里，我们报告从基于细胞的化学筛选中鉴定一种小分子，称为RIPGBM，该筛选在多个原发性患者来源的GBM CSC培养物中选择性诱导细胞凋亡。该化合物的细胞类型依赖性选择性似乎至少部分地来自GBM CSC中称为cRIPGBM的促凋亡衍生物的氧化还原依赖性形成。cRIPGBM通过与受体相互作用蛋白激酶2(RIPK2)结合并作为分子开关，诱导caspase 1依赖性细胞凋亡，这减少了prosurvival RIPK2 / TAK1复合物的形成，并增加了促凋亡的RIPK2 / caspase 1复合物的形成。在原位颅内GBM CSC肿瘤异种移植小鼠模型中，发现RIPGBM显着抑制体内肿瘤形成。我们的基于化学遗传学的方法已经确定了候选药物和潜在的药物靶标，为这种破坏性疾病的治疗方法提供了一种方法。
我们已经鉴定了一种小分子RIPGBM，其在体外选择性诱导GBM CSC中的细胞凋亡，并且在生理学相关的，源自患者的颅内异种移植小鼠模型中显着降低体内肿瘤大小。该前药分子的细胞类型选择性似乎至少部分来自GBM CSC中选择性氧化还原依赖性生物活化，其导致形成称为cRIPGBM的促凋亡分子，以及对RIPK2诱导的细胞凋亡的敏感性。 。其他靶标识别研究尚未揭示RIPGBM前药分子的潜在活化酶。因此，尚不清楚环化是否依赖于细胞类型特异性酶转化或改变的细胞氧化还原电位。确实，抗氧化反应途径(例如，41)。药理学数据表明，cRIPGBM诱导的细胞凋亡的作用机制涉及其与RIPK2的直接相互作用。这导致与TAK1的结合减少和与胱天蛋白酶1的结合增加，导致胱天蛋白酶1介导的凋亡信号级联的下游活化。有趣的是，RIPK2依赖性caspase 1诱导的细胞凋亡以前已被证明在缺氧和缺血诱导的神经细胞死亡中发挥重要作用(42)，这与RIPK2作为关键分子开关的能力一致，该关键分子开关可以控制包括GBM CSC在内的神经细胞类型中的促生存因子与促凋亡信号传导途径。鉴于GBM CSCs的治疗耐药性导致手术后GBM肿瘤复发率高，观察到GBM CSCs对RIPK2诱导的细胞凋亡的敏感性以及用鉴定的小分子控制该分子开关的能力对于为GBM开发新疗法。理论上，这样的分子不仅可以降低肿瘤再生率，还可以减少非靶细胞，包括正常的神经细胞群，从而降低了GBM标准治疗中观察到的副作用。
“我们的发现为治疗了脑胶质瘤提供了极具潜力的新方法。”TSRI化学副教授、该研究通讯作者Luke Lairson博士说道。美国每年有10000人确诊患上脑胶质瘤，难以治疗，诊断后的中位生存期只有一年。
过去的研究已经发现脑胶质瘤干细胞(glioblastoma cancer stem cells，GBM CSCs)是这种肿瘤如此致命的关键所在。GBM CSCs对于化疗和放疗具有很强的耐受性，会从原发瘤迁移到周围健康的大脑组织中。
就算是手术切除肿瘤组织并进行标准化疗和放疗以后，仍然会有一些GBM CSCs残留在病人大脑中，最终会生成新的肿瘤。Lairson及其同事设计了一种自动高通量筛选的方法对大量的小分子化合物进行了筛选，用它们处理健康脑细胞以及来自GBM病人肿瘤的GBM CSCs。
“这些来自病人的细胞维持了肿瘤细胞致命的特点，包括注射进小鼠大脑中形成GBM样肿瘤的能力。”Lairson说道。经过几轮的筛选后，Lairson及其同事发现了化合物RIPGBM，它既可以高效杀伤GBM CSCs，又不会损伤正常脑细胞。
他们发现它之所以具有这种选择性是因为它会被GBM CSCs中一些特异性的酶或者因子修饰。在这些肿瘤细胞中，修饰后的cRIPGBM会诱发细胞凋亡。
科学家们发现移植病人来源的胶质瘤细胞后，小鼠会在5周之内形成很大的脑瘤，而RIPGBM治疗的小鼠只能形成很小的脑瘤。Lairson及其同事计划进一步开发RIPGBM，如果进展能顺利将会进行更多的动物实验和人体临床实验。“从原理上讲，像RIPGBM这样的小分子可以显著降低脑胶质瘤的生长，同时不会产生严重副作用，因为它不会损伤正常脑细胞。”
文章来源
Natasha C. Lucki et al. A cell type-selective apoptosis-inducing small molecule for the treatment of brain cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1816626116
PNAS published ahead of print March 7, 2019
https://doi.org/10.1073/pnas.1816626116
https://www.pnas.org/content/early/2019/03/06/1816626116
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