小细胞肺癌患者大喜：20年来FDA首次唯一批准的小细胞肺癌PD-L1免疫抑制剂药物Tecentriq联合化疗一线治疗小细胞肺癌
2019/3/20 2:17:50 世界医疗科技资讯
2019年3月18日，FDA批准了Tecentriq ?(atezolizumab)联合卡铂和依托泊苷化疗，对于具有广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)成人进行初始治疗。这标志着20多年来，小细胞肺癌(ES-SCLC)终于有了第一个PD-L1抑制剂免疫新药物。
Tecentriq联合卡铂和依托泊苷化疗是第一个也是唯一一个被FDA批准用于初期治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的癌症免疫疗法 。“终于等到你了，还好我没放弃，幸福来得太不容易了!”恭喜小细胞肺癌患者，等待了20年，终于迎来了新希望。
关于肺癌
根据美国癌症协会的统计，据估计，2019年将有超过228,000名美国人被诊断患有肺癌。肺癌大致可分为两大类：非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌( SCLC)。NSCLC是最常见的类型，约占所有肺癌病例的84%，SCLC约占所有病例的13%。大多数(约70%)SCLC患者被诊断为ES-SCLC。
小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，生长极为迅速，侵袭性也很高，而且一些肿瘤常见的症状不太明显：比如疼痛等，所以，就诊时很多患者就已经发生了转移，成为广泛期小细胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC)。
主流一线治疗方案
治疗方案以全身性化疗为主。在过去的近30年里，EP、EC作为标准化的一线治疗方案一直在广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)治疗领域占据着最主要地位。
虽然EP、EC方案的应用在广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)治疗领域得到了很高的缓解率。但是，多数患者在停药后的6个月内疾病出现进展，2年的生存率不足5%，总生存率更低。尤其是近20年来，EP、EC和其他方案联用，也没有取得突破性的进展。
而近20年来，小细胞肺癌并无新药获批上市，关于广泛期小细胞肺癌治疗的研究，我们取得的进展也是非常有限。但是，如今，我们迎来了生命的新希望：PD-L1单抗Tecentriq联合EC(依托泊苷/卡铂)用于ES-SCLC的一线治疗。
2019年3月18日加利福尼亚州(商业资讯BUSINESS WIRE)消息：罗氏Roche集团成员基因泰克Genentech(SIX：RO，ROG; OTCQX：RHHBY)当天宣布，美国食品和药物管理局FDA批准Tecentriq ?(atezolizumab)联合卡铂和依托泊苷化疗，用于治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)成人的一线治疗。
ecentriq与化学疗法相结合是第一个也是唯一一个被批准用于ES-SCLC初始治疗的癌症免疫疗法，ES-SCLC是一种难以治疗的疾病。
该批准是基于第三阶段IMpower133研究的结果，该研究表明，与单独化疗相比，Tecentriq与化学疗法相结合帮助人们活得更长。
SCLC约占所有肺癌的13%。患有该疾病的大多数(约70%)患者被诊断为ES-SCLC。
该批准是基于III期IMpower133研究的结果。该研究显示，与单独化疗相比，Tecentriq与化疗相结合帮助人们活得更长(中位总生存[OS] = 12.3对10.3个月;风险比[HR] = 0.70在意向治疗(ITT)人群中，95%CI：0.54-0.91; p = 0.0069)。与单独化疗相比，基于Tecentriq的组合还显着降低了疾病恶化或死亡(无进展生存期，PFS)的风险(PFS = 5.2对4.3个月; HR = 0.77; 95%CI：0.62-0.96; p = 0.017 )。
“Tecentriq是第一个批准用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的癌症免疫疗法，特别难以治疗，”首席医疗官兼全球产品开发负责人Sandra Horning说。“到目前为止，这种疾病的治疗进展有限，我们很高兴为患者带来一种潜在的新标准治疗方案，与化疗相比，这种方案已被证明可以提高生存率。”
Tungevity Foundation总裁兼首席执行官安德里亚·费里斯说：“广泛期小细胞肺癌是一种高度侵袭性的肺癌，到目前为止，过去20年来治疗进展有限。” “今天批准Tecentriq是向前迈出的重要一步，确保各种肺癌患者都能获得有效的新疗法。”
第三阶段IMpower133研究的结果同时在2018年第19届世界肺癌大会(WCLC)上发表，并发表在“NEJM新英格兰医学杂志”上。
Tecentriq也被批准与阿瓦斯丁的组合? (贝伐单抗)，紫杉醇和卡铂化疗，用于第一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌，没有EGFR或ALK基因组肿瘤像差的成年人。此外，Tecentriq已获FDA批准用于治疗患有转移性NSCLC的成人，这些患者在含铂化疗期间或之后患有疾病进展。患有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的患者在接受Tecentriq之前，应该通过FDA批准的治疗包含这些畸变的NSCLC的疾病进展。
于那些符合条件的人，Genentech为通过Genentech Access Solutions服用Tecentriq的人提供患者援助计划。医生可致电(866)422-2377联系Genentech Access Solutions。有关更多信息，请访问http://www.Genentech-Access.com。
关于IMpower133研究
IMpower133是一项III期，多中心，双盲，随机安慰剂对照研究，评估Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)与化疗(卡铂和依托泊苷)联合化疗(卡铂和依托泊苷)治疗未接受化疗的ES-SCLC患者的疗效和安全性。该研究招募了403名平等随机分组(1：1)的人：
Tecentriq与卡铂和依托泊苷(A组)，或
安慰剂与卡铂和依托泊苷联合使用(B组，对照组)
在治疗诱导阶段期间，人们接受21天周期的治疗，持续4个周期，然后用Tecentriq或安慰剂维持直至进行性疾病(PD)，如研究者使用实体瘤1.1版中的反应评估标准(RECIST v1。 1)。可以继续治疗，直到观察到持续的放射性PD或症状恶化。
共同主要终点是无进展存活(PFS)，由研究者使用RECIST v1.1和ITT群体中的OS确定。
面列出了支持此批准的IMpower133研究的ITT数据摘要。
与ITT人群相比，Tecentriq与化疗相结合帮助人们的生存时间显着延长(OS = 12.3对10.3个月; HR = 0.70,95%CI：0.54-0.91; p = 0.0069)。
与单独化疗相比，基于Tecentriq的组合还显着降低了疾病恶化或死亡的风险(PFS = 5.2对4.3个月; HR = 0.77; 95%CI：0.62-0.96; p = 0.017)。
Tecentriq和化疗组合的安全性似乎与Tecentriq的已知安全性特征一致。接受Tecentriq加化疗的患者中有37%发生严重不良反应，而单独接受化疗的患者为35%。接受Tecentriq加化疗的人群中最常见的不良反应(≥20%)感觉疲倦或虚弱(疲劳/虚弱; 39%)，恶心(38%)，脱发(脱发; 37%)，食欲下降(27%) )，便秘(26%)和呕吐(20%)。
关于Tecentriq?(atezolizumab)
Tecentriq是一款抗PD-L1单抗，可以与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的作用，从而重新激活T细胞，击杀癌细胞。它目前已在美国获批治疗尿路上皮癌和NSCLC。Tecentriq加Avastin的治疗方案可能增强免疫系统对付广泛癌症的潜力，包括一线治疗晚期NSCLC。Avastin除了其确定的抗血管生成作用外，还可以通过抑制VEGF相关的免疫抑制，促进T细胞肿瘤浸润，并激活针对肿瘤抗原的T细胞应答，从而进一步增强Tecentriq的效果。
2018年9月23日在加拿大多伦多举行的第19届世界肺癌大会(WCLC)上，IMpower133研究：atezolizumab联合依托泊苷卡铂用于广泛期SCLC一线治疗的研究作为重磅发布，S. V. Liu教授现场汇报，Natasha Leighl教授对其进行点评。
S. V. Liu教授现场汇报
过去20年，广泛期SCLC的一线治疗未取得重大进展。SCLC患者，多数诊断时已为广泛期，标准的一线治疗是依托泊苷联合铂类(EP)，但患者的预后较差，中位OS为10个月。在复发或转移性SCLC患者中，免疫治疗显示出临床活性。目前纳武利尤单抗已经获批用于转移性SCLC三线治疗。临床前研究显示，抗PD-L1单抗联合化疗存在协同作用机理。IMpower133研究旨在广泛期SCLC一线治疗上评估Atezolizumab联合EP化疗的疗效和安全性。
这是一项全球I-3期、双盲随机、安慰剂对照的研究，入组了有可测量病灶的广泛期SCLC，ECOG PS 0-1分，既往未接受过系统性治疗，允许经治无症状脑转移患者入组。入组患者1:1随机分配接受Atezolizumab (1200 mg IV，第1天) EP 4个周期诱导化疗，序贯Atezolizumab维持治疗；或安慰剂 EP，序贯安慰剂维持治疗，直至疾病进展或未再获得临床获益。分层因素包括性别、ECOG PS评分(0 vs 1分)、脑转移状态(有 vs 无)。主要终点为OS和研究者评估的PFS；次要终点为ORR、DOR和安全性。
图1. IMpower 133研究设计
Atezolizumab EP组和安慰剂 EP组分别入组了201例和202例患者，两组患者的基线特征均衡。中位随访13.9个月后，主要终点分析显示，Atezolizumab EP组对比安慰剂 EP组，显著延长OS，两组的mOS分别为12.3 vs 10.3个月，HR 0.70 (0.54, 0.91)；p = 0.0069。12个月的OS率两组分别为51.7% vs 38.2%。各亚组分析均观察到与总体人群一致的结果。研究者评估的PFS对比，Atezolizumab EP组的PFS也显著优于安慰剂 EP组，mPFS分别为5.2 vs 4.3个月，HR 0.77 (0.62, 0.96)，p = 0.017；6个月的PFS率两组分别为30.9%和22.4%；12个月的PFS率，两组分别为12.6% vs 5.4%。
图2. 两组OS对比
图3. 两组PFS对比
ORR对比，Atezolizumab EP组和安慰剂 EP组的CR率分别为2.5%和1%；PR率分别为60.2% vs 64.4%。DOR对比，AtezolizumabEP组显著更优，分别为4.2 vs 3.9个月，HR 0.70 (0.53, 0.92)。
图4. 两组ORR对比
进一步对比两组患者后续的治疗模式，Atezolizumab EP组和安慰剂 EP组后续接受至少一线治疗的患者比例分别为51.7%和57.4%，主要的治疗模式为化疗。安全性分析显示，两组AE的发生率相当，任意级别的AE发生率，Atezolizumab EP组和安慰剂 EP组分别为100%和96.4%；3-4级AE两组分别为67.2%和63.8%。治疗相关的AE发生率，两组分别为94.9%和92.3%。SAE发生率分别为37.4%和34.7%；免疫相关AE发生率分别为39.9%和24.5%。最常见的3-4级AE发生率对比，中性粒细胞减少(22.7%和24.5%)、贫血(14.1%和12.2%)、中性粒细胞减少(14.1% 和16.8%)、血小板减低(10.1% 和7.7%)。AtezolizumabEP组免疫相关的3-4级AE发生率分别为：皮疹2%、肝炎1.5%、输液相关反应2%、肺炎0.5%。
总结
IMpower133研究是过去20年来第一个观察到相比于一线标准治疗，可以给广泛期SCLC患者带来有临床意义OS延长的研究。在EP的基础上，联合Atezolizumab，相比于单纯EP，可以显著延长OS和PFS。Atezolizumab联合EP未观察到新的安全性事件，两组血液学毒性发生率相当，免疫相关AE发生率与Atezolizumab单药治疗相当。这一研究结果提示，Atezolizumab联合EP方案可以作为广泛期SCLC标准一线治疗。
点评专家：Natasha Leighl教授
SCLC是目前临床上的难治的肿瘤之一，全球每年新发人数>20万，98%的患者与吸烟有关，2/3的患者发病时已为晚期。目前一线化疗的有效率为60-80%，mOS为7-10个月，1年OS率为35-40%，2年OS率为5%。在高收入国家，随着烟草控制，SCLC的发病率下降，但在中等或低收入国家，SCLC的发病率却有上升趋势。对SCLC肺癌的治疗我们经过很长时间的探索，但进展甚少。理论上讲，SCLC与烟草暴露有关，属于TMB相对较高的肿瘤，mTMB为7.37mut/Mb。PD-L1在肿瘤细胞上的表达率为10%，与免疫治疗的ORR无关；在免疫细胞上的表达率较高，达到40%。
既往在SCLC开展了多项免疫单药治疗的研究，ORR为10-33%之间，主要是因为各个研究入组的人群不同，且研究样本量较小有关，总结如下。潜在的免疫治疗预测标志物探索显示，TMB、PD-L1 CPS评分和基线的自身抗体水平可能与免疫治疗的疗效相关。
IMpower133研究取得了毫无疑问的阳性结果，显著延长OS和PFS，那么IMpower133研究的结果是否适用于所有的SCLC患者呢？我们需要注意，这一临床研究入组的是一般状态较好(PS 0-1分)的患者，对患者的组织标本没有要求，对照组与预期结果相符，毒性可以预期和管理，因此，总体而言，这一研究结果是可以在临床实践中得到验证的。亚组分析显示，bTMB似乎不能预测免疫联合治疗的疗效。最后，对于这一研究，我们仍有以下几个问题有待探讨：Atezolizumab治疗的获益是表现在同步化疗阶段还是维持治疗阶段？免疫联合化疗用于SCLC是表现为叠加、协同或无上述作用？哪些人群能够真正从联合治疗中获益？生物标志物分析有何结果？最终两组患者的生存曲线会交叉吗？化疗药物的使用是否为必须？SCLC如何逃逸免疫联合化疗？这一研究结果是否有临床意义？Natasha Leighl教授同时采用ESMO临床获益评分量表对这一研究进行评估，结果显示，在综合考虑了临床获益、毒性和治疗花费后，患者还是能从Atezolizumab EP方案治疗中获益。
未来，免疫治疗在SCLC的探索方向包括：第一，用于更早期的患者，如I-III期SCLC，考虑同步或维持治疗，IO联合化疗或IO联合IO。第二，一线联合化疗/放疗/PARP抑制剂/表观遗传学调控剂/DLL3靶向治疗。第三，标志物选择，如TMB、PD-L1 CPS评分或基线自身抗体水平。最后，Natasha Leighl教授总结道，这一研究回答了几个问题：
1. Atezolizumab EP是广泛期SCLC新的标准治疗吗？
YES!OS HR为0.70，这是SCLC IO治疗上第一个阳性的RCT研究。
2. 未来，免疫治疗汇总SCLC患者中扮演重要角色吗？
亟需探索有效的生物标志物。鼓励收集患者组织标本，进一步优化临床研究。
3. 如何预防SCLC？
戒烟对根除SCLC发病异常重要。
关于基因泰克的个性化癌症免疫疗法
30多年来，基因泰克一直在开发药物，目标是重新定义肿瘤治疗。今天，我们比以往任何时候都更加投入，为癌症患者提供个性化的癌症免疫治疗(PCI)。PCI的目标是为每个人提供量身定制的治疗方法，以利用他或她自己的免疫系统来对抗癌症。Genentech正在研究20多种研究药物，其中10种正在进行临床试验。在每项研究中，我们都在评估生物标志物，以确定哪些人可能是我们药物的合适候选人。欲了解更多信息，请访问http://www.gene.com/cancer-immunotherapy。
关于基因泰克在肺癌领域的研究
肺癌是基因泰克公司关注和投资的主要领域，我们致力于开发新的方法，药物和测试，以帮助患有这种致命疾病的人。我们的目标是为每个被诊断患有肺癌的人提供有效的治疗选择。我们目前有四种已批准用于治疗某些类型肺癌的药物，并且正在开发10多种药物，以针对最常见的肺癌遗传因素或增强免疫系统来对抗这种疾病。
关于基因泰克
Genentech成立于40多年前，是一家领先的生物技术公司，致力于发现，开发，生产和商业化药物，以治疗患有严重和危及生命的疾病的患者。该公司是罗氏集团的成员，总部位于加利福尼亚州南旧金山。有关该公司的其他信息，请访问http://www.gene.com。
援助计划
对于那些符合条件的人，Genentech为通过Genentech Access Solutions服用Tecentriq的人提供患者援助计划。医生可致电(866)422-2377联系Genentech Access Solutions。有关更多信息，请访问 http://www.Genentech-Access.com。
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