【临床试验招募】陈列平团队抗癌新药Siglec-15单抗NC318已经进入1/2期临床试验
2019/3/22 21:54:30 世界医疗科技资讯
上期文章《可媲美PD-1的跨时代新药，Siglec-15单抗横空出世!》给大家介绍了耶鲁大学医学院陈列平团队的这一最新研究成果。研究团队发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15。这个Siglec-15可不是个简单的免疫抑制分子，它的表达水平竟与PD-L1的表达是互斥的。简单来说，对绝大多数肿瘤而言，有PD-L1高表达就没有Siglec-15；有Siglec-15高表达就没有PD-L1。这将产生一种的与PD-L1互补的新的免疫检查点Siglec-15抑制剂抗癌新药。
2019年3月4日著名科学期刊《自然·医学(Nature Medicine)》刊登了耶鲁大学医学院陈列平团队的这一研究报告，报告题目《 Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy》。
正是由于Siglec-15抗体的抗癌作用可能与PD-1/PD-L1抗体是互补的，那些对PD-1/PD-L1抗体不响应的肿瘤，Siglec-15抗体可能就是它们的克星。
科学研究团队通过研究发现Siglec-15这个跨膜蛋白可以持续抑制T细胞的活性，并且表现出了符合癌症免疫疗法的主要特性。
研究人员惊奇发现，Siglec-15在大多数正常组织和免疫细胞亚群中的表达很少，可巨噬细胞却是个例外。同时他们还发现，在人体多种肿瘤环境中，Siglec-15的mRNA表达都是升高的，在肠癌、子宫内膜样癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌和肝癌等肿瘤中都有显著表达。
研究团队分别采用敲除小鼠Siglec-15，和使用Siglec-15抗体α-S15阻断的方法抑制Siglec-15的高表达和活性，显著地提高了小鼠抵抗多种肿瘤的能力。
在以上研究成果的基础上，研究团队于2018年9月11日在美国国家医学图书馆U.S. National Library of Medicine(NIH)国家临床试验网站
ClinicalTrials.gov发布了第一个人源化Siglec-15抗体NC318的第1/2期临床试验公告，临床试验编号为NCT03665285。
ClinicalTrials.gov是由美国国家医学图书馆U.S. National Library of Medicine提供的资源，是一个在世界各地进行的私人和公共资助临床研究的数据库。在全美50个州和208个国家共开展了300,676项研究。
【临床试验】 NC318在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性研究
ClinicalTrials.gov临床试验编码：NCT03665285
招聘状况 ：招募
首先发布 ：2018年9月11日
最后更新发布 ：2019年3月14日
赞助方：NextCure，Inc。
提供信息(责任方)：NextCure，Inc。
研究目的：研究一种新药NC318，作为晚期或转移性实体瘤的可能治疗方法。
癌症种类范围干预/治疗 试验阶段晚期或转移性实体肿瘤头颈部鳞状细胞癌非小细胞肺癌卵巢癌
药物：NC318
第1阶段第2阶段
临床试验计划
试验研究类型 ：
介入(临床试验)
预计入组人数 ：
110名
干预模式：
单一组分配
掩蔽：
无(打开标签)
主要目的：
治疗
试验名称：
NC318在晚期或转移性实体肿瘤患者中的1/2期，开放标签，剂量 - 升级，安全性和耐受性研究
实际研究开始日期 ：
2018年9月28日
预计主要完成日期 ：
2021年5月1日
预计研究完成日期 ：
2021年5月1日
手段和干预治疗
单臂 干预/治疗 实验：NC318NC318用于注射在14天给药周期中施用的各种剂量强度
药物：NC318NC318是一种实验性抗体药物，可以使免疫反应对癌症更具活性。
结果措施
主要成果措施 ：
CTCAE v5.0评估的治疗紧急不良事件参与者人数[时限：最多14个月]
治疗紧急不良事件(AE)的频率，持续时间和严重程度
定义最大耐受剂量(MTD)或药理学活性剂量(PAD)[时间范围：28天]
将使用3 + 3设计来确定NC318的MTD
次要成果措施 ：
由RECIST 1.1和mRECIST评估的疾病反应[时间范围：长达14个月]
根据实体肿瘤的反应评估标准(RECIST)v1.1和修改的RECIST(mRECIST)v1.1评估客观反应率(ORR)，反应持续时间(DoR)和疾病控制率(DCR)
NC318的最大血浆浓度(Cmax)[时间范围：14周]
评估NC318的最大血浆浓度(Cmax)
NC318的曲线下面积(AUC)[时间范围：14周]
评估NC318的曲线下面积(AUC)
NC318的半衰期(t1 / 2)[时间范围：14周]
评估NC318的半衰期(t1 / 2)
资格标准
项目
标准
有资格学习的年龄：
18岁及以
上(成人，老年人)
符合学习资格的性别：
所有
接受健康志愿者：
没有
入选标准：
18岁或以上的男女。
愿意为研究提供书面知情同意书。
东部肿瘤协作组(ECOG)的表现状态为0比1。
局部晚期或转移性疾病; 局部晚期疾病一定不能通过治愈意图进行切除。
患有晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)，非小细胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌的受试者。
使用已知可提供临床益处，或对治疗不耐受或拒绝标准治疗的可用疗法治疗后患有疾病进展的受试者。注意：先前治疗方案的数量没有限制。
基于RECIST v1.1存在可测量的疾病。位于先前照射区域或经受其他局部区域治疗的区域中的肿瘤病变不被认为是可测量的，除非已经证实病变进展。
剂量递增后，受试者必须愿意接受预处理和治疗肿瘤活检(核心或切除)。注意：如果受试者从活组织检查到治疗开始时没有任何干预性全身治疗，则可以在签署同意书之前获得用于其他目的(即，不是NC318-01研究程序)的基线活组织检查。监督员的批准。
具有生育潜力的女性受试者(定义为未经过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术并且绝经后未定义为闭经≥12个月的手术绝育的女性)必须在筛查时进行阴性血清妊娠试验。所有具有生育潜力的女性和男性受试者必须同意采取适当的预防措施，以避免怀孕或在最后一剂研究药物后60天内筛查儿童(至少99%的确定性)。
排除标准：
无法理解或不愿意签署知情同意书。
筛选实验室价值：
绝对中性粒细胞计数<1.5×10 ^ 9 / L.
血小板<100×10 ^ 9 / L.
血红蛋白<9 g / dL或<5.6 mmol / L.
血清肌酐> 1.5×正常的机构上限(ULN)
天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2.5×ULN
除非结合胆红素≤ULN，否则总胆红素≥1.5×ULN(如果总胆红素超过ULN则仅需要测试结合胆红素)。如果没有机构ULN，则直接胆红素必须<总胆红素的40%。
国际标准化比率(INR)或凝血酶原时间(PT)> 1.5×ULN
活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)> 1.5×ULN
在第一次施用研究药物之前14天内输注血液产品(包括血小板或红细胞)或施用集落刺激因子(包括粒细胞集落刺激因子，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素)。
在第一次服用研究药物之前，在以下时间间隔内接受抗癌药物或研究药物：
化疗，靶向小分子疗法或放射疗法≤14天。受试者还必须不需要长期使用皮质类固醇，并且由于治疗不得患有放射性肺炎。在医学监测批准的情况下，允许对非中枢神经系统(CNS)疾病的姑息性放射进行1周的清除。注意：双膦酸盐和denosumab是允许的药物。
对于先前的免疫疗法或持续的活性细胞疗法≤28天(例如，嵌合抗原受体T细胞疗法;必须与医学监测器讨论其他细胞疗法以确定合格性)。
除denosumab外，用于抗癌治疗的现有单克隆抗体≤28天。
由于任何原因，基于免疫抑制的治疗≤7天。注意：允许使用吸入或外用类固醇或皮质类固醇用于放射摄影程序。注意：使用生理皮质类固醇替代疗法可在咨询医学监测员后获得批准。
所有其他研究性研究药物或装置在首次给药前≤28天或5个半衰期(以较长者为准)。对于半衰期较长(例如> 5天)的研究药物，在第五个半衰期之前入组需要医学监测批准。
尚未从先前治疗(包括在先免疫治疗)的毒性作用和/或在开始治疗之前的先前外科手术干预的并发症中恢复至≤1级。注意：具有稳定的慢性病(≤2级)预期不会消退(如神经病和脱发)的受试者是例外，可以报名参加。注意：将排除具有任何等级免疫相关眼部AE(例如，巩膜炎，巩膜炎，葡萄膜炎)病史的受试者。
在计划开始研究治疗后30天内接收活疫苗。注意：活疫苗的实例包括但不限于以下：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹，黄热病，狂犬病，卡介苗和伤寒疫苗。用于注射的季节性流感疫苗通常是灭活的病毒疫苗并且是允许的; 然而，鼻内流感疫苗(例如FluMist?)是减毒活疫苗，不允许使用。
过去需要全身治疗的活动性自身免疫疾病(即使用疾病调节剂，皮质类固醇或免疫抑制药物)。在过去2年内未需要全身治疗的受试者可能有资格获得医学监测员的批准。注意：患有高/甲状腺功能减退症的受试者有资格参加。注意：替代和对症治疗(例如，左旋甲状腺素，胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等)不被视为全身免疫抑制治疗的一种形式，并且是允许的。
已知的活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎。注意：具有先前治疗的脑转移的受试者可以参与，只要它们是稳定的(在第一剂研究药物之前至少28天没有成像进展证据并且任何神经系统症状已经恢复到基线)，没有新的或扩大的证据脑转移或CNS水肿，并且在第一剂研究药物之前至少7天不需要类固醇。
除了治愈的基底细胞或皮肤鳞状细胞癌，浅表性膀胱癌，前列腺上皮内肿瘤，子宫颈原位癌之外，已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗，或者在研究进入后2年内出现其他恶性肿瘤史，或其他非侵入性或惰性恶性肿瘤，或在治疗意图治疗后受试者无疾病> 1年的癌症。
活动性，非感染性肺炎或间质性肺病史的证据。
研究者认为，异常心电图(ECG)的历史或存在具有临床意义。
活动性感染需要全身治疗。
乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染或再激活风险的证据。HBV-DNA和HCV-RNA必须检测不到。受试者不能为HBV-DNA，HCV-RNA，乙型肝炎表面抗原或抗乙型肝炎核心抗体阳性。注意：乙型肝炎感染既往病史且已接种过乙型肝炎疫苗且抗乙型肝炎表面抗原检测阳性的受试者作为既往暴露的唯一证据，可参加本研究。
已知的HIV病史(HIV 1或HIV 2抗体)。
已知对研究药物或制剂组分的任何组分的过敏或反应。
在最后一剂研究治疗后60天内进行筛选访视，从怀孕或母乳喂养或期望在预计的研究期间内怀孕或生育孩子。
临床试验负责机构
试验负责：临床运营总监
电话：240-4792720
电子邮件：NCClin@NextCure.com
临床试验机构
1、美国，加利福尼亚州
洛杉矶诊所和研究所
洛杉矶，加利福尼亚，美国90025
联系人：Saba Mukarram
电话：310-582-7900
电子邮件：SMukarram@theangelesclinic.org
首席研究员：Omid Hamid医学博士
招募状态：招募
2、美国，康涅狄格州
耶鲁大学癌症中心
纽黑文，康涅狄格州，美国06510
首席研究员：Patricia M. LoRusso，DO
招募状态：尚未招募
3、美国，新泽西州
哈肯萨克大学医学中心John Theurer癌症中心
哈肯萨克，新泽西州，美国，07601
联系人：Chelsea McCabe
电话： 551-996-5863
电子邮件： Chelsea.McCabe@hackensackmeridian.org
首席研究员：Martin Gutierrez，MD
招募状态：招募
4、美国，纽约
Laura和IsaacPerlmutter癌症中心
纽约，美国，10016
联系人：Jeffrey Weber，医学博士，博士
电话：212-731-6262
首席研究员：Jeffrey Weber，医学博士，博士
招募状态：招募
5、美国，德克萨斯州
第二肿瘤科
圣安东尼奥，德克萨斯州，美国，78240
联系人：Sarah Gomez
电话： 210-580-9521
电子邮件：sgomez@nextsat.com
首席研究员：Anthony W. Tolcher，医学博士
招募状态：招募
赞助商和合作者：NextCure，Inc。
调查人员
研究主任：Kevin N. Heller，医学博士
隶属机构：NextCure，Inc。
相关信息
临床试验
相关信息
责任方
NextCure，Inc。
试验编码
NCT03665285
其他研究ID
号码
NC318-01
首次发
布时间
2018年9月11日
最后更新时间
2019年3月14日
最后验证
2019年3月
个人参与者数据(IPD)共享声明：
计划分享IPD：
未定
关键词由NextCure，Inc提供：
晚期癌症
转移癌
头颈部鳞状细胞癌
非小细胞肺癌
卵巢癌
NC318
免疫疗法
PD-L1
剂量递增
生物标志物
PK
群组扩增
实体瘤
其他相关的MeSH条款：
癌，非小细胞肺癌
，鳞状细胞
卵巢肿瘤
癌，头颈部
肿瘤的卵巢上皮鳞
状细胞癌，支气管
支气管肿瘤
肺肿瘤
呼吸道肿瘤
胸部肿瘤
肿瘤部位
肿瘤
肺部疾病
呼吸道疾病
癌组织
肿瘤，腺体和上皮
肿瘤的组织学类型
肿瘤，鳞状细胞内
分泌腺肿瘤
卵巢疾病
附件疾病
生殖器疾病，女性
生殖器肿瘤，女性
泌尿生殖系统肿瘤
内分泌系统疾病
性腺疾病
头颈部肿瘤
参考资料：
[1]. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy.
Nature Medicine, 2019.DOI：10.1038/s41591-019-0374-x
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0374-x
[2].https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03665285?term=03665285&rank=1
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