肿瘤免疫抗体篇第四期:Keytruda(PD-1抑制剂)实现逆袭之路
2019/3/30 1:19:13YSA 世界医疗科技资讯

     在上一期中,我们详细介绍了PD-1抑制剂先驱Opdivo的故事,点击阅读了解详情:Opdivo。想阅读肿瘤免疫背景知识的请点击阅读:肿瘤免疫,和 PD-1作用原理。今天笔者将介绍一下Keytruda,这位实力强劲的后来者。老规矩,让我们先用一串数字来细数Keytruda的辉煌事迹!

     一

     Keytruda大事记

    

     来源:Google.com

     2014年9月,由Merck主导研发,Keytruda被FDA批准用于治疗不能切除或转移的黑色素瘤患者。

     2015年8月,Keytruda治愈了91岁高龄的吉米?卡特,这位美国前总统的晚期黑色素瘤完全消失了,明星效应让Keytruda光环倍加。

     2015年10月,FDA批准Keytruda用于治疗一线化疗/TKI靶向治疗失败后转移的PD-L1表达水平≥1%非小细胞肺癌患者。

     2016年8月,Keytruda被FDA加速批准用于含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌。

     2016年10月,FDA批准Keytruda用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。

     2017年03月,FDA批准Keytruda用于治疗之前至少接受过3线以上治疗的复发难治的经典霍奇金淋巴瘤患者。

     2017年05月10日,FDA基于PFS 数据加速批准Keytruda联合化疗(培美曲塞+卡铂)一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。

     2017年5月18日,FDA批准Keytruda用于一线治疗不合适铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌,以及二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

     2017年5月23日,FDA批准Keytruda用于治疗携带高度微卫星不稳定性(MSI-H)或者错配修复缺陷(MMR)的实体瘤患者。

     2017年9月,FDA批准Keytruda治疗PD-L1阳性的复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌。

     2018年5月,FDA接受Keytruda的补充生物制剂许可申请(sBLA),与培美曲塞(ALIMTA)和铂类化疗(卡铂或顺铂)联合用于转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

     2018年6月13日,FDA批准Keytruda用于二线治疗PD-L1表达CPS≥1的晚期子宫癌患者。

     2018年6月14日,再传捷报,FDA批准Keytruda用于三线治疗难治性原发性纵膈腔大B细胞淋巴瘤,该适应症既包括成人患者也包括未成年患者。

     2018年7月25日,中国食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准Keytruda在中国上市,针对的适应症是经过系统治疗的晚期黑色素瘤。

     二

     Keytruda逆袭之路

     看到这一长串密集的数字,是不是觉得Keytruda抢尽了风头,颇有惊天地泣鬼神开辟新时代的味道?是的,在如此之短的时间内连续获批超过15种肿瘤适应症,并且成为第一个跻身肺癌一线治疗的免疫治疗药物,确实创了记录。下面就让我们看看Keytruda背后的故事。

     Keytruda最初研发目的

     Keytruda,又名pembrolizumab(帕姆单抗),是Merck(默沙东)的重磅新药,主要通过结合PD-1,抑制T细胞“罢工”,让T细胞消灭肿瘤。准确地算,Keytruda的研发之路从2003年就开始了,这故事还得从Keytruda的发明人Greg Carven 说起。

    

     2003年,在MIT获得化学学位的Greg Carven加入荷兰化工业巨头Akzonobel Chemicals的健康产业部门Organon,主要负责寻找与细胞表面蛋白PD-1结合的单克隆抗体,通过抑制T细胞的活动,达到治疗自身免疫疾病的目的,这一项目启动于2003年,但最初的研发目的其实与肿瘤毫无关联。

     Keytruda研发一波三折

     事与愿违,Greg Carven所发现的分子作为PD-1激动剂效果不佳,反而有非常明显的拮抗剂作用,治疗自身免疫疾病基本是没戏了。反之,治疗肿瘤倒是很有希望。随着实验的不断推进,公司管理层对PD-1在肿瘤领域应用的信心也在与日俱增,最终管理层决定将赌注压在免疫肿瘤上。

     接下来项目进展顺利,Organon发现一款人源高效、高选择性单克隆抗体pembro(Keytruda的学名)具有潜在的治疗效果。但这时戏剧性的一幕发生了,Organon在2007年被Schering(先灵)收购,整个项目组被安插在先灵的2期临床线上,Keytruda被束之高阁。不过研究组负责人还是尽全力在推进Keytruda的研发。

    

     然而,一波未平一波又起 。2009年,Schering又被Merck收购,Keytruda被列为低优先级。虽然研究组不死心,私下偷偷开展研究,但被管理层发现后,Keytruda的研发就彻底终止了。

    

     重新设计临床试验,扭转乾坤

     俗话说,上帝给你关上一扇门的同时也会为你打开一扇窗。 2010年,Merck的老对手BMS(百时美施贵宝)发布了关于T细胞表面分子CTLA4抑制剂 Yervoy(ipilimumab,伊匹单抗)在难治转移性黑色素瘤临床3期实验的研究报告,表明了检查点抑制剂在治疗肿瘤方面的应用潜力。基于竞争对手的压力,Merck管理层开始重新审视Keytruda的潜在价值。

     2010年,Merck决定重启Keytruda的研究。在FDA的协助以及Merck的研发总裁Peter Kim的带领下,药物的临床前研究取得飞速进展。很快Keytruda便走到了临床试验阶段。不过考虑到BMS早在2006年就提交了临床研究申请(IND),Merck面临的压力还是相当大的。那么如何突破重围呢?答案就在于临床试验设计策略,这一举可谓是起到扭转乾坤的目的。

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     首先,Merck团队了解到,如果可以在临床试验上证明Keytruda的治疗效果优于已知疗法(包括Yervoy),那么Keytruda就可以申请无需对照组的单组临床试验,并加快申请速度。于是Merck就部署了堪称肿瘤临床史上最大的一次I期临床试验,人数多达655人,主要靶向黑色素瘤。而结果表明,Keytruda具有非常好的治疗效果。Merck扳回一城,大大缩短了评审时间。

     其次,Merck巧妙的利用了FDA准备在2012年出台的一项名为突破性疗法的新政策。这项政策的制定主要是为了加速针对治疗空白领域的药物上市而设立的特别通道,并且当时突破性疗法并没有严格的时间表。这对于Merck就非常的有利了,其团队在2013年1月就申请并获得了突破性疗法地位,因为Keytruda在晚期黑色素瘤初期研究所取得的重磅成果。

    

     最后,Merck更是祭出了杀手锏,使用生物标记物(biomarker)达到临床试验结果的最优化,在治疗方面表现出超高的反应率。团队选了PD-L1分子作为标记物,一个在肿瘤细胞表面高度表达的分子,可以帮助研究者更高效的筛选患者,提高了试验患者的针对性。这也使得Keytruda在膀胱癌、三阴性乳腺癌、胃癌和肺癌的临床研究上取得了喜人的结果。PD-L1是PD-1天然的配体,在表达PD-L1的肿瘤中Keytruda的作用可能非常高效,此外PD-L1可能本身就是局部炎症的替代标记物。当然关于使用生物标记物的评价褒贬不一,但生物标记物最开始的应用确实是基于科学性考虑,而非商业性考虑。

     借助伴随诊断严格选择病人样本,Merck顺利地使Keytruda成为治疗肺癌的一线用药,而其竞争对手BMS却因未能对病人样本严格把关而痛失一线用药地位。Peter Kim在这其中功不可没。

     三

     寄语

     2014年,Keytruda被FDA批准上市,历经21年的磨练,宝刀出鞘,逐鹿四方!同样的寄语,希望Keytruda能给医学界带来更多的惊喜,造福更多的患者。

     参考文献:

     1.https://www.keytruda.com/

     2.https://www.keytruda.com/non-small-cell-lung-cancer/

     3.https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab

     4.https://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/keytruda-pembrolizumab-first-anti-pd-1-therapy-approved-china-advance

     5.ttps://www.mrknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/merck-announces-initial-results-keytruda-pembrolizumab-novel

     第5期:其它PD-1/PD-L1抑制剂产品解读

     第6期:Yervoy(CLTA-4抑制剂)完整Ye解读

     第7期:肿瘤免疫抗体治疗领域其它靶点分析

     第8期:肿瘤免疫抗体治疗的副作用和市场分析

     名词科普:

     PD-1,程序性死亡受体1 (programmed death 1),是一种重要的免疫抑制分子,为免疫球蛋白超家族,是一个268氨基酸残基的膜蛋白。其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-1和PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡,使肿瘤细胞获得免疫逃逸。

     PD-L1:细胞程式死亡-配体1(Programmed cell death 1 ligand 1)也称为表面抗原分化簇274(cluster of differentiation 274,CD274)或 B7同源体(B7 homolog 1,B7-H1),是人类体内的一种蛋白质,由CD274基因编码。.

     共刺激信号:由参与适应性免疫的免疫细胞表面所表达的不同共刺激分子及其受体相互结合而产生。如B细胞表面B7和CD40可分别与T细胞表面CD28和CD40L结合,从而分别向T细胞、B细胞提供共刺激信号。

     INF-γ:干扰素-γ。干扰素是一类糖蛋白,它具有高度的种属特异性,故动物的干扰素对人无效,干扰素具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。γ-干扰素(Interferon-γ,IFN-γ)是水溶性二聚体细胞因子 。是II型干扰素的唯一成员。最初叫巨噬细胞活化因子。

     生物标记物: 生物标记物(biomarker),不仅可从分子水平探讨发病机制,而且在准确、敏感地评价早期、低水平的损害方面有着独特的优势,可提供早期预警,很大程度上为临床医生提供了辅助诊断的依据。

     CTLA-4:细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)又名CD152,是一种白细胞分化抗原,是T细胞上的一种跨膜受体,与CD28共同享有B7分子配体,而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性,参与免疫反应的负调节。基因重组的CTLA-4 Ig可在体内外有效、特异地抑制细胞和体液免疫反应,对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用,毒副作用极低,是目前被认为较有希望的新的免疫抑制药物。

     声明此文章来源于公众号《青年学者联盟YSA》

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