Cell等科学期刊的研究发现多种癌症及其它疾病竟然与口腔细菌有关，神奇的再生医学材料可以防治细菌且再生修复牙齿和牙龈组织
2019/4/13 19:10:50 世界医疗科技资讯
随着生活品质的不断提高，越来越多的人开始关注口腔健康问题，绝大多数现代人意识到口腔健康的重要性。相关调查数据显示：我国约有92%的人都曾有过口腔困扰，女性占92.3%，男性占91.4%。其中，96%以上的人都出现过牙疼、牙龈出血等口腔问题，可见口腔健康还真不是件小事。
早在1965年世界卫生组织就指出“口腔健康是指牙齿、牙周组织、口腔邻近位及颌面部均无组织结构与功能性异常”并确定为人类的四大健康问题之一，其制定口腔健康标准为：“牙齿清洁，无龋洞，无疼痛感，牙龈颜色正常，无出血现象。”就这一标准而言，你的口腔健康吗？
那么，为何口腔健康如此重要？
人体口腔细菌
医学科学家研究发现，口腔微生物是改变口腔乃至全身健康与疾病之间平衡的重要组成部分。基于现代基因高通量测序技术，在牙齿、龈沟、颊舌部、软硬腭等软硬组织表面，目前已发现多达600余种不同的细菌、病毒、真菌、支原体及衣原体等微生物物种，这些微生物统称为口腔微生物组。口腔微生物组生态失衡不仅可诱发多种口腔疾病，如龋病、牙髓根尖周病、牙周病外，还与肿瘤癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病、糖尿病、类风湿性关节炎、早产、神经系统疾病等全身疾病紧密相关。
蓝色和红色的，是龋齿上面的细菌
口腔细菌与癌症之间的关系超出你的想象
1、Cell子刊三篇研究：口腔细菌能触发结直肠癌并导致结直肠癌恶化
Cell Host & Microbe, 2013,doi:10.1016/j.chom.2013.07.012
Cell Host & Microbe, 2013,doi:10.1016/j.chom.2013.07.007
Cell Host & Microbe, 2016,08.10
doi:10.1016/j.chom.2016.07.006
来自美国凯斯西储大学牙科学院的研究人员发现，一种常见的口腔细菌能够引发结肠直肠癌。牙科学院的牙周病学教授Yiping Han是这项研究的主要调查者，她说：“我们发现，结肠直肠癌的发生与细菌的感染有关。这一发现为治疗和预防这种癌症提供了潜在的新诊断工具和治疗方法。”这项研究的结果被发表在Cell Host & Microbe上。该结果与其他调查小组的另一个研究结果共同阐明了：细菌如何加速了癌变细胞的积累。同时，研究人员还找到了预防这种微生物的方法。这种细菌名为巨核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)，可以粘附在结肠癌细胞上，潜在的触发一连串变化来引发癌症。Han强调，这些结果告诉我们注重口腔健康的重要性。在牙龈疾病发生时，这种危险巨核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)细菌会大大增加。
在另一项新的研究中，来自以色列希伯来大学等机构的研究人员揭示出被称作梭杆菌的口腔细菌可能通过血液到达直结肠瘤。这些发现也表明这些细菌如何精确地靶向直结肠瘤，在那里，它们增殖和随后加快结直肠癌发展。研究结果发表在2016年8月10日Cell Host & Microbe期刊上，论文标题为 Fap2 Mediates Fusobacterium nucleatum Colorectal
Adenocarcinoma Enrichment by Binding to Tumor-Expressed Gal-GalNAc”。
2、中美合作发现口腔细菌可增加食管癌风险
Infectious Agents and Cancer， doi：10.1186/s13027-016-0049-x
来自路易斯维尔大学牙科学院的研究人员与中国河南科技大学临床医学院的研究人员进行了合作，发现一种叫做Porphyromonas gingivalis的细菌在61%的食管鳞状细胞癌(ESCC)病人体内存在，该细菌本身与牙龈疾病的发生有关。与之相比，该细菌仅在12%的癌细胞周围组织内存在，而在正常的食管组织中检测不到该种细菌。相关研究结果发表在国际学术期刊Infectious Agents and Cancer上。
他们检测了100名ESCC患者以及30名正常对照的组织样本。P. gingivalis本身能够表达一种叫做赖氨酸-牙龈菌蛋白酶的分子，通过检测该分子的表达以及食管组织内的细菌DNA，研究人员发现相比与癌细胞周围组织以及正常组织，ESCC病人的癌组织内存在更多的P. gingivalis，并且P. gingivalis的出现还与癌细胞分化，转移以及病人的整体生存率存在相关性。这样就表明改善口腔卫生可能能够降低ESCC的发生风险，在牙菌斑中筛选P. gingivalis将有助于ESCC的筛查，并且使用抗生素或其他抗细菌治疗方法可能会阻止食管鳞状细胞癌ESCC的进展。
3、纽约大学的科学家研究发现几种口腔细菌与食道癌风险有关
食道癌是一种常见的消化道肿瘤，并且早期很难察觉，发现症状时通常已经到晚期，预后较差。纽约大学的一个微生物科学小组研究出新成果，发现口腔细菌与食道癌的关联。这一发现对于食道癌的早期发现和预防很有意义。
10年前，纽约大学朗戈尼健康癌症治疗中心的科学家在全美找到超过12万名健康人(年龄50-75岁)。此后10年的跟踪随访中，有106人最终罹患食道癌，其中腺癌81例，鳞癌25例。
科学家再从当初档案中找到其他年龄性别相当，但如今依旧健康的人作对照，以16SrRNA基因测序对比得了癌症和没得癌症的受试者漱口水里的口腔细菌。他们发现，人口腔中至少有三种细菌与食道癌风险挂钩，只是有的细菌预示了更高的食道癌风险ESCC，有的细菌却有保护作用。
牙周病原体——福赛氏类杆菌(Tannerella forsythia)与较高食道腺癌风险有关[+21%](根据文献显示这种细菌也与动脉粥样硬化有关)。
奈瑟菌属(Neisseria) 和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)则降低了食道腺癌风险[-24%]。由于奈瑟菌对降解烟草的毒素具有重要的作用，吸烟(食道癌的危险因素之一)会消耗奈瑟氏菌，导致吸烟人群口腔中该菌数量明显减少。
另一种牙周病关键致病菌牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)增多的话，则带来高食道鳞癌ESCC风险。
卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)
他们的研究“口腔微生物组成反映食道癌的前瞻性风险”(Oral Microbiome Composition Reflects Prospective Risk forEsophageal Cancers)发表在2017年12月的《癌症研究》(Cancerresearch)杂志上。
4、口腔细菌可能会增加胰腺癌的患病风险
在召开的2016度美国癌症研究学会学术年会上，来自于纽约大学朗格尼医学中心的研究团队，汇报了关于胰腺癌诊断的最新研究成果：特定的口腔细菌可能会增加胰腺癌的患病风险。纽约大学流行病学研究团队，对732位美国人进行了长达10年的随访调查，采集他们的漱口水作为口腔细菌研究样本，其中361位调查对象在期间被诊断出胰腺癌。研究人员比较了癌症患者(确诊之前)和正常人的口腔细菌组成结构，结果发现：口腔菌群中含有两种特定细菌中任意一种的人，其患胰腺癌的风险会显著增加。具体而言，牙龈卟啉单胞菌会增加59%的胰腺癌患病率，而伴放线聚集杆菌会增加50%的胰腺癌患病率。研究者还表示，口腔微生物群中的特定类型会增加胰腺癌的患病风险，与年龄、性别、吸烟、种族、家族史均有关联。
5、口腔细菌与肠胃炎疾病及胃癌的风险
幽门螺杆菌是引起消化性溃疡和慢性活动性胃炎的罪魁祸首，也是世界卫生组织认定的胃癌第一类致癌源，约90%以上的十二指肠溃疡和70%以上的胃溃疡存在幽门螺杆菌感染。
幽门螺杆菌和直升飞机螺旋桨相似，它在尾部的鞭毛，可像螺旋桨一样帮助其在胃部和口腔之间来回“游”窜，口腔Hp与胃部Hp之间关系密切。口腔作为幽门螺杆菌在人体内的重要聚集地，不仅是幽门螺杆菌由外界进入人体的必经之处，还是其孵化基地，为胃部幽门螺杆菌提供源源不断的供给，其中牙周袋就是幽门螺杆菌定居的主要场所。
口腔细菌不仅影响牙齿健康还会增加中风风险
在一项对入院治疗的急性中风病人进行的研究中，研究人员对特定类型中风与口腔细菌之间的关系有了更加深入的认识。来自日本大阪和美国路易斯维尔大学的研究人员共同进行了这项研究，相关结果发表在自然出版集团旗下期刊scientific reports上。在这项研究中，研究人员发现在发生脑内出血的病人中，有26%的病人唾液中存在一种特定类型的细菌——CNM阳性变形链球菌。在其他类型的中风病人中，只有6%的病人能够检测到该细菌的存在。中风主要包括缺血性中风(因脑部血管受阻而导致)以及出血性中风(因脑部血管破裂而导致)。研究人员还对MRI检测结果显示存在脑微出血的病人进行了分析，这些病人有可能会发展为痴呆同时存在脑内出血的可能，结果发现唾液中含有CNM阳性变形链球菌的病人相比于没有该细菌的病人存在更多数量的脑微出血。
IJSEM：口腔常见细菌可引起严重的心脏病和脑膜炎
来自瑞士苏黎世大学的科学家在口腔中发现了一种细菌，这种细菌如果进入血液有可能导致严重的疾病，这项研究成果刊登在了近日的国际杂志The International Journal of Systematic and EvolutionaryMicrobiology上，这项新的研究发现将有助于科学家研究这种细菌是如何致病的，并且可以评估这种细菌的致病风险。研究者发现的这种细菌命名为Streptococcus tigurinus(S.tigurinus，链球菌属的某种细菌)，S.tigurinus是从心内膜炎、脑膜炎、脊椎关节炎病人的血液中分离出来的，和链球菌属的其它细菌有很高的相似性，都可以在口腔中繁殖，常见的牙龈出血会给这种细菌进入血液进而造成严重的感染提供便利的途径。领导此项研究的研究者Andrea Zbinden博士表示：“S.tigurinus的识别对于临床上治疗非常重要，精确地识别、研究该细菌对于追踪该细菌的分布、以及感染机制、途径都非常有必要，而且可以为我们临床上寻扎合适的治疗药物进行治疗提供一定的线索。
口腔微生物组与患心血管疾病的风险增加
口腔微生物组在心血管疾病发病中起着不可忽视的作用。许多研究表明，牙周病患者患心血管疾病的风险增加。
心血管疾病是一类累及心脏或血管的慢性疾病，包括由于遗传和环境因素引起的心肌梗死、动脉粥样硬化、中风及充血性心力衰竭等。研究表明，口腔微生物组与动脉粥样硬化相关的病生理机制在于口腔微生物在动脉粥样硬化斑块的定植以及口腔感染引起的全身系统性炎症反应。动脉粥样硬化斑块上定植的口腔微生物包括链球菌属、韦荣球菌属、牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌、齿垢密螺旋体、具核酸杆菌、福赛斯坦纳菌和奈瑟菌属。
有研究采用16SrDNA测序，在动脉粥样硬化伴有牙周病患者血管内皮中检测到84种不同细菌类群，而不伴有或仅有较轻的牙周病患者仅检测到18种细菌类群，进一步确认了口腔微生物在动脉粥样硬化斑块的定植。此外，有研究发现牙周病原菌可通过菌血症和吞噬细胞介导的细菌移位两种模式侵入心血管组织。口腔感染引起的全身炎症是另一种引起心血管疾病的病生理机制。口腔感染尤其是牙周病间接导致了系统循环中的炎症介质升高，因此加速了动脉粥样硬化的发生。
现有研究证实5种口腔共生细菌直肠弯曲杆菌、牙龈卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌、中间普氏菌及变黑普氏菌对冠状动脉疾病具有特异性。
口腔微生物组与呼吸系统疾病风险有关
口腔微生物组与呼吸系统疾病的关系长期被忽视。随着基于细菌16SrRNA基因的高通量测序技术的出现，2010年有学者首次在健康肺部标本中检测出多种细菌，表明健康状态下肺部即可有细菌侵入定植。一项研究在分别检测了健康人口腔、鼻腔及肺部标本的菌群组成后发现，健康人肺部菌群与口腔菌群具有高度的相似性，口腔可能是健康人肺部细菌的主要来源，而并非人们通常认为的鼻腔菌群。大量流行病学研究证实，口腔卫生较差增加了肺炎的发病风险。改善口腔卫生或局部使用口腔抗菌药物可显著降低肺炎特别是呼吸机相关性肺炎的发生风险。
近年来的研究表明，口腔微生物与慢性阻塞性肺疾病(COPD)也存在紧密的关系。笔者课题组的系列研究表明，不良的牙周状况及较差的口腔卫生显著增加了罹患COPD的风险，口腔卫生状况差与COPD频繁急性发作显著相关。关于口腔微生物与肺癌关系的研究虽然还较少，但现有的研究支持肺癌患者唾液中二氧化碳噬纤维菌和韦荣球菌两种细菌水平的变化可能是肺癌检测和分类的潜在标记物。
口腔健康与糖尿病
目前，牙周炎已被列为糖尿病的第六大并发症。牙周炎患者血清中炎症因子的升高在降低胰岛素的敏感性、影响血糖控制以及改变脂肪代谢等方面起着重要的作用。重度牙周炎影响血糖控制，增加发生糖尿病并发症的风险。
这是一种双向关系：一方面糖尿病影响龈下环境，继而影响龈下微生物组；另一方面，宿主对牙周病的反应可能在糖尿病的发生发展中发挥作用。糖尿病是一种由胰岛素缺乏引起的以高血糖为特征的临床综合征。I型或II型糖尿病患者的龈下微生物组与健康对照组不同。龈下微环境中的葡萄糖含量升高和宿主免疫系统受损可能证明这些差异。此外，糖尿病可诱发结缔组织的代谢改变，降低其再生能力，影响牙周病的发展。此外，有学者提出，发生炎症的牙周组织可能是一种类似于内分泌样的炎症介质来源，有可能增加胰岛素抵抗性。
口腔微生物与阿尔兹海默症
神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等，可导致神经系统结构或功能的丧失。早在20世纪90年代，即有学者提出口腔微生物组与阿尔茨海默病的发生存在密切关系；而后有学者通过分子生物学技术手段从脑组织中检测到口腔源性螺旋体及牙龈卟啉单胞菌脂多糖。宏基因组技术及高通量测序技术的不断发展，极大地拓展了人类对口腔微生物组与全身疾病之间关系的认识。口腔微生物组生态失衡是相关疾病发生、发展和病生理学的研究重点。口腔微生态的平衡对于口腔疾病乃至全身疾病的防控都具有非常重要的意义。
口腔微生物与母婴健康关系重大
准妈妈的口腔保健不仅关系到孕妇自身的健康还可以影响胎儿的健康和发育。妊娠本身不会引起牙龈炎症，是由于妊娠时激素水平发生了变化同时又不注意口腔卫生使原有的炎症加重，引起牙龈红肿、出血、疼痛等，炎症往往在第 2-3个月时开始加重，到怀孕第 8 个月时达到高峰。
另一方面，研究表明孕妇患有牙周炎更容易发生早产和低体重儿。重度牙周炎的孕妇早产和生出低体重儿的危险率为牙周正常孕妇的7.5倍，大于吸烟、饮酒对低出生体重儿的影响。所以孕妇的口腔保健显得尤为重要。
口腔内的亚硝胺会提高牙周病关键致病菌牙龈卟啉单胞菌的水平，牙周病还与早产和低出生体重儿的风险增高相关。在早产、子痫前期、流产、宫内发育迟缓、低出生体重及新生儿败血症等不良妊娠结局中，最常见的可培养口腔微生物具核酸杆菌是一种公认的牙周致病菌。有研究在各种胎盘和胎儿组织中发现了具核酸杆菌，与早产、死产及早发性新生儿败血症有关。其他牙周致病菌也与不良妊娠结局有关，主要包括牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌、福赛斯坦纳菌、齿垢密螺旋体，这些致病菌及其产物可刺激胎儿的免疫和炎症反应，导致患有牙周病的孕妇不良妊娠结局风险增加。
口腔细菌及口腔疾病的防治
口腔疾病是口腔在外界理化因子的损害、病原体的侵入、牙颌面发育异常以及全身性疾病等情况下出现的病理现象。口腔疾病以发病率高、患病人群广为特点，是世界上最为多发的一种疾病。其中牙病的发病率最高，已被世界卫生组织列为继肿瘤、心脑血管病之后的发病率居第三位的疾病。
口腔疾病是全世界范围内的大众型多发疾病，我国早已被列入世界口腔疾病的高发行列。据调查，我国约有74%的人患不同程度的口腔疾病。我国最常见的口腔疾病有：口腔溃疡、牙周病、龋齿，其中牙周病主要指牙周炎和牙龈炎，是常见的感染性口腔疾病。随着各类口腔疾病发病率的增高和发病范围的增大，越来越多的人意识到了口腔疾病的危害性。
口腔疾病的产生的原因较为复杂，一般疾病主要与日常生活习惯密切相关，如饮食不健康、常食烟草和酒精、不注意口腔清洁、口腔卫生情况差、不注意日常维护等都会引发口腔疾病。因此，注意日常口腔清洁，养成勤刷牙漱口的良好生活习惯是防治口腔细菌和口腔疾病的关键。
神奇的再生医学材料——生物活性玻璃BAG
————不但可以再生修复牙齿，还能杀灭口腔细菌
有这么神奇的东西存在吗？
就像故事中苹果恰好砸中了在树下思考的牛顿一样，伟大的发明总是灵光一现。现在，我们先从一个故事说起。故事发生在20 世纪 60 年代…
01.一场奇妙对话催生出来的医学革命
当时，东南亚的越南战争正在如火如荼地进行，有大量的伤员因为骨折而造成了终身残疾，美国政府试图大力发展再生医学以更好地修复创伤。远在大西洋西岸的佛罗里达州，发生了一场被载入历史的对话。一位刚刚从越战回国的上校，在公交车上遇到了佛罗里达大学研究生物材料的拉里·亨奇Larry Hench教授，他向亨奇教授讲述了战争过后惨烈的场面，并且问教授有没有一种材料能够与人体结合并且促进骨再生。
当时医学领域内，有数种金属或者各种聚合物材料，骨组织虽然可以附着在其表面，但是金属等材料并不会与骨组织产生动态变化，也不会促进骨的生长，这类材料统称为“生物惰性材料”。之后，亨奇Hench教授进行了大量研究，终于在 1969 年发现了一种既能够与骨组织结合，又能够促进骨组织修复的材料。
这种材料在动物实验中可以促进大鼠股骨缺损的愈合，通过观察，植入材料的部位会被渐渐替换为天然的骨组织。经过高温熔融、均质化、结晶、生长等过程，这种生物活性材料的主要成分为 46.1% 的二氧化硅、24.4% 的氧化钠、26.9% 的氧化钙和 2.6% 的五氧化二磷。因生产过程与传统制造玻璃的工艺非常相近，又被称为生物活性玻璃(bioactive glass)，当时还注册了一个商标，称为“Bioglass?”。
生物活性玻璃颗粒
02.什么是生物活性玻璃
当我们谈论“玻璃”时，通常想到的可能是实验用的烧杯，汽车、建筑的窗子，电视、手机的屏幕等。“生物活性玻璃(Bioactive Glasses, BAG)也是玻璃吗？它真的可以用于人体内组织修复吗？生物活性玻璃是一类具有特殊组成结构的生物工程材料，已经与常规玻璃不是一个概念。这种特殊的组成和结构赋予了生物活性玻璃良好的生物相容性、生物活性、骨传导性和一定的可降解性，从而使它可以作为一种生物活性材料用于人体组织的修复。当植入人体时，BAG能够和人体液进行密切的离子交换，最终在其表面形成与骨组织成分类似的羟基磷灰石层，从而与人体的骨组织或软组织形成稳固的化学键合，诱导骨组织再生。此外，BAG释放的各种离子，如Si离子、Ca离子等，能够在基因水平上刺激骨祖细胞再生，促进新生骨的生长。目前，作为第3代骨组织修复材料，BAG已经成功应用于骨损伤及牙周缺损的治疗和修复等领域，并且在化学材料和医学领域得到广泛的应用。
羟基磷灰石
羟基磷灰石(HAP)是人体和动物骨骼的主要无机成分。它能与机体组织在界面上实现化学键性结合，其在体内有一定的溶解度，能释放对机体无害的离子，能参与体内代谢，对骨质增生有刺激或诱导作用，能促进缺损组织的修复，显示出生物活性。
羟基磷灰石是钙磷灰石(Ca5(PO4)3(OH))的自然矿物化。常写为(Ca10(PO4)6(OH)2)的形式。羟基磷灰石(HAP)是脊椎动物骨骼和牙齿的主要无机物组成成分，人的牙釉质中羟基磷灰石的含量约96Wt.%(92Vol.%)，骨头中也约占到69Wt.%。羟基磷灰石具有优良的生物相容性和生物活性，并可作为一种骨骼或牙齿的诱导因子，在口腔保健领域中对牙齿具有较好的再矿化、脱敏以及美白作用。实验证明HAP粒子与牙釉质生物相容性好，亲和性高，其矿化液能够有效形成再矿化沉积，阻止钙离子流失，解决牙釉质脱矿问题，从根本上预防龋齿病。含有HAP材料的牙膏对唾液蛋白、葡聚糖具有强吸附作用，能减少患者口腔的牙菌斑，杀灭口腔细菌，促进牙龈炎愈合，对龋病、牙周病有较好的防治作用。
生物活性玻璃组成及结构
对于一种材料而言，其组成和结构决定着它的固有性能，而性能又进一步决定着它的用途。同样，生物活性玻璃BAG的生物活性等优良性能主要取决于它特殊的组成结构。BAG一般为SiO2-P2O5-CaO系统，部分含有Na2O、MgO、SrO等碱金属或碱土金属氧化物。第一个也是最著名的生物活性玻璃是Larry L. Hench在1971年发现的45S5 Bioglass，它的组成为45%SiO2 -24.5%CaO-6%P2O5-24.5%Na2O(质量分数)。不同于传统的硅酸盐玻璃以—Si—O—Si—桥氧键形成的完整网络结构，45S5 Bioglass体系中引入了大量碱金属和碱土金属等网络修饰体。这些网络修饰体，如Ca2+、Na+等离子会打断共价网络结构，将—Si—O—Si—桥氧键变成非桥氧键—Si—O-M+(M+为修饰体阳离子)，形成部分开放的网格结，见图1。当45S5 Bioglass和水溶液(如：体液)接触时，和非桥氧接触的Na+、Ca2+等阳离子容易和体液进行快速的离子交换，最终在表面形成羟基磷灰石层，表现出良好的生物相容性和生物活性。但是45S5的力学性能较低，不能应用于承重部位。
为了提高材料的力学强度，Kokubo等人研制出一种CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2系统的微晶玻璃，即A-W微晶玻璃。其玻璃基质中均匀分布着大量的氟磷灰石和β硅灰石微晶，大大提高了材料的力学强度。近年来，除了传统的硅酸盐基生物活性玻璃，磷酸盐基生物活性玻璃和硼酸盐基生物活性玻璃也相继被开发出来，并逐渐成为关注的重点。此外，随着制备技术的进步，人们已经制备出纤维状、纳米颗粒、介孔粒子及多孔支架等多种形貌的BAG并且可以在分子水平对BAG进行修饰。如，将适量的Ag离子引入BAG，赋予其一定的抗菌性能，引入Sr离子进一步加强对骨组织生长的诱导能力，提高在骨质疏松治疗方面的效果等。
制备方法
熔融-淬冷法
BAG是一类具有特殊组成结构的玻璃，其最早的制备方法也是传统的玻璃制备方法：熔融淬冷法(图2)。即，按照设计的化学计量比将前驱体原料混合均匀，在高温(约1400 ℃)下熔融，然后淬冷得到BAG材料，见图2。该方法过程简单，但对设备耐高温性要求较高，制备的BG密实无孔，比表面积较小，一般组分中SiO2质量分数超过60%，BAG就不具备生物活性。
溶胶-凝胶法制备
20世纪90年代，作为一种新的材料制备方法，溶胶凝胶法被用于制备BAG。它一般以高化学活性的化合物为前驱体，如正硅酸乙酯作为玻璃组分中Si的前驱体，磷酸三乙酯作为P的前驱体，Ca、Na等碱金属和碱土金属采用各自的硝酸盐作为前驱体。其过程如图2所示，将前驱体混合在液相溶剂中，在酸或碱的催化作用下进行水解缩合形成溶胶，进一步缩合形成具有一定网络结构的凝胶，再经过陈化、干燥、煅烧得到BAG成品。
生物活性机理
BAG的生物活性在于，在人体液中，能够快速地与人体液进行离子交换，通过一系列反应在表面形成与骨组织成分类似的羟基磷灰石层，从而与人体的骨组织或软组织形成稳固的化学键合，诱导骨组织再生。多年来，人们一直以为诱导产生羟基磷灰石层是BAG生物活性行为的关键。但近年研究表明，BAG的生物活性主要有2种机理，一是诱导产生羟基磷灰石层，另一种是释放各种离子，刺激组织细胞，诱导骨组织生长。
生物活性玻璃用于膝盖、股骨、脊椎的修复
诱导产生羟基磷灰石层
BAG与骨组织形成化学键合，主要是由于BAG与体液接触后发生的一系列的生物化学反应。Larry L. Hench等人在总结大量数据后，认为共涉及12个反应过程。前5个为发生的BAG和体液界面的无机化学反应，后7个为细胞相关反应，最终诱导成骨细胞增殖，分化和钙化，促进骨生成。
如图3所示，前5个界面反应的主要反应过程如下：
(1)BG中Ca2+、Na+等离子与溶液中H+以及H3O+迅速交换，在表面产生Si-OH，如：
Si-O-Na++ H+ + OH- → Si-OH+ + Na+ +OH-
(2)Si-O-Si键被OH-打断，在BG和体液界面处形成很多Si-OH:
Si-O-Si+ H2O → Si-OH + OH-Si
(3)BG表面的Si-OH的缩聚形成一层富SiO2的胶体层：
Si-OH +OH-Si → Si-O-Si + H2O
(4)Ca2+和PO43-迁移到BG表面，在富SiO2胶体层上聚集形成无定型Ca-P层；
(5)随着OH-和CO32-从溶液中引进，无定型Ca-P层逐渐转变成羟基磷灰石晶体层。
图3 BG诱导生成羟基磷灰石机理示意图
BAG表面生成的羟基磷灰石层有助于吸附生长因子、细胞因子、成骨细胞等，同时影响周围巨噬细胞的功能，成骨细胞的黏附、增殖、分化及骨基质的再生和矿化，最终促进骨的生长。因此，诱导产生羟基磷灰石的能力常常被用来作为评判材料生物活性的重要依据之一。
释放各种离子
BAG与体液接触后能以一定的速率释放各种离子。这些离子会改变细胞周围的化学环境，从而对细胞产生刺激，促进细胞增殖、分化和矿化，有利于骨生成。相关研究表明，当成骨细胞与45S5 Bioglass溶解物接触后，就会激活几种基因族，包括基因编码核复制因子、有效生长因子。其中，胰岛素样生长因子Ⅱ(IGFⅡ)增长达到3倍以上。研究发现适当的Ca离子有利于成骨细胞的增殖、分化和细胞外基质矿化，Si离子可以刺激I型胶原的形成和成骨细胞的分化。也有研究报道Si离子可以刺激内皮细胞的增殖，有利于血管的生长。此外，在BAG中引入其他功能性离子还能赋予其不同的功能，如引入Zn离子增加抗炎作用等。
生物活性玻璃的应用简介
由于BAG具有良好的生物活性、生物相容性和一定的可降解性，其主要应用领域集中在骨损伤及牙科疾病的治疗和修复等领域。
自从美国科学家拉里·亨奇Larry Hench教授于1969年发明第一生物活性玻璃至今已有50年历史。在1985年，第一个生物活性玻璃BAG产品MEP被美国食品药品监督管理局FDA批准用于缓解因听小骨缺失而造成的先天性耳聋，重建缺失的听小骨。随后，以颗粒形式作为骨充填材料的BAG产品得到大量开发和应用。如Novabone(90~710 μm)，医生将其与血液混合制成浆状物，然后注入骨缺损部分，取得了和自体骨相近的修复效果，并且有更少的感染。更重要的是，与自体骨移植相比，使用BG等人工移植物避免了二次手术的伤痛和疾病传播的问题。更大的BAG颗粒(BonAlive, 1~4 mm)也在股骨、肱骨、中耳骨的缺损修复上取得了很好的效果。BAG具备良好的生物活性，可以促进骨生长，在非承重部位骨缺损的修复、骨折的修复愈合、脊柱融合术等方面取得了较好的临床效果，但相对其他骨移植而言，BAG很难制备成多孔支架材料，限制了它在临床上的进一步应用。目前，虽然有很多关于制备BAG多孔支架的报道，但是很少达到临床应用的要求。
在牙科领域，BAG有着广泛的应用，并且取得了很大的商业成功。优异的骨传导和生物活性，以及在骨结合、促进新牙骨质形成的能力使BAG在再生性牙周治疗以及牙周骨缺损修复方面有着广泛而有效的应用。BAG与体液接触后，会释放一些离子，引起周围环境pH升高，从而影响口腔细菌的渗透压，还会产生一定的抗菌效果。如，美国生物公司Novamin首次发现生物活性玻璃能够在牙齿表面重新形成保护层，这层结构的化学和物理特性非常类似牙齿的天然成分。他们研发的PerioGlas粉在修复牙周骨缺损和治疗牙周炎方面均取得较好的效果。另一种比较广泛的应用是将细小的BAG粉引入牙膏产品中(如NovaMin，约18 μm)，用于治疗牙敏感及牙周疾病。细小的BAG粉和人体唾液接触后，除了引起pH升高产生一定的抗菌效果外，还会诱导羟基磷灰石的生成，产生充填、堵塞牙本质小管的效果，减轻牙本质过敏症状。在拔牙后残留牙槽嵴的保持和重建方面，研究发现BAG能够减缓拔牙后残留牙槽嵴的吸收，提高义齿的适应性。此外，BAG能够促进人体牙髓细胞的增殖和矿化，在用作盖髓剂方面也有良好的应用前景。2001 年，Novamin诺华敏公司将这项专利技术以 1.3 亿美元的价格卖给葛兰素史克公司GSK(GlaxoSmithKline)。经过葛兰素史克公司的进一步商品化，改良制作工艺的生物活性玻璃命名为Novamin?，而含有 Novamin? 用于缓解牙齿敏感的舒适达?专业修复牙膏则在2004年获得 FDA 批准上市。
新一代超生物活性玻璃再生医学材料——Regesi再生硅
Regesi再生硅再生医学新材料的诞生，一举打破并超越了英国葛兰素史克GSK公司在该领域上的垄断地位。目前已获得临床检测报告和国家权威认证及荣誉80多项，国内发明专利40项，国际专利2项，并已通过美国FDA备案和欧盟CE认证。
Regesi再生硅是我国高新技术企业北京幸福益生高新技术有限公司汇聚16名国内外再生医学科学家、院士，4个国家重点实验室、19个权威科研院所联合研发出的具有独立知识产权的再生医学材料，取得了30年来再生医学材料重大关键性技术突破，填补了国内再生医学材料领域的空白，处于世界领先地位。Regesi再生硅超越了以GSK产品为代表第三代生物活性玻璃的各项性能。幸福益生再生医学是全球唯一能够量产该再生医学新材料的企业。真是厉害了，我的国!点赞!
首先，再生医学材料是指具有人体组织或器官相似的成份和结构，进入人体后能激发受损机体组织自我再生修复的医学材料。主要功效是诱导病损局部组织的基因表达、激活活性物质的释放、促进细胞的增殖、具有诱导细胞能够完全爬行替代的结构。
Regesi再生硅材料的生物活性体现在哪里？Regesi再生硅材料中的金属离子与体液中的H+(或H3O+)发生置换，Regesi再生硅材料表面形成硅羟基团Si-OH，硅羟基团相互聚合成Si-OH+HO-Si，Si-O-Si，形成带负电的凝胶层。凝胶层吸附Ca2+，PO4 3，CO32和OH，以无定形磷酸盐的形式析出。晶化形成碳酸羟基灰石成规则的三维网络结构，各种生理物质吸附于HCA层，巨噬细胞活动，干细胞附着，组织细胞增殖和分化。
Regesi再生硅材料的先进性：Regesi再生医学材料解决硅键重排，实现30年来关键技术的突破。硅的配位数由4变成5或6，形成更多非桥氧。Regesi材料富含非桥氧，在体液中易于形成带负电的硅凝胶层，吸附溶液中的Ca2+和PO43-，促进碳酸羟基磷灰石的形成。Regesi再生硅材料—多孔微纳结构，比表面积巨大，反应活性强，利于蛋白黏附，细胞附着，生物组装和生长因子可控释放。100g粉体的表面积近似2.5个足球场。
Regesi再生硅材料中Ca2+和PO43-分子级均匀分布，有利于在材料表面形成均匀的羟基磷灰石晶体网络，羟基磷灰石中Ca/P比例接近完美的1.67。
Regesi再生硅材料的粒度可控。我们可以根据产品领域的需求，比如说有些需要粗一点的，粒度约为5μm，有些需要细一点的，粒度约为80nm。
PH可调控。Regesi材料可根据使用的需求调整材料的pH，或高pH值，实现抑菌的功效，或低pH值，提高生物相容性。
Regesi再生硅材料降解速度可控。通过调节磷浓度实现材料可控降解，材料降解速度与组织生成速度协同，实现组织原位再生。
Regesi再生硅材料的细胞学性能。Regesi再生硅材料浸提液对人成纤维细胞增殖的影响，Regesi再生硅材料浸提液无明显细胞毒性，在合适的浓度下有利于成纤维细胞的增殖。
Regesi再生医学新材料是目前唯一能够同时对骨骼和软组织细胞键合的再生医学材料，可在人工骨头、人造皮肤、创伤愈合后无疤痕、牙齿永久性修复，子宫修复等10多个领域广泛应用。
该再生医学新材料将广泛应用在软骨修复、骨质疏松骨修复、牙齿永久性修复，特别是在创伤愈合后无疤痕、疤痕造口无痕修复、子宫粘膜修复预防不育不孕，癌症肿瘤靶向载药治疗等方面的研究处于世界领先水平。
Regesi再生硅还原了人体组织核心元素Si、Ca、P、O，具有巨大的比表面积，遇到体液后可形成规则的三维网状结构，为细胞提供赖以生长的支架，促进细胞、组织自源性原位修复与再生，是目前唯一能够同时键合和修复人体的软、硬组织的再生医学材料。
Regesi再生医学材料改变硅键排序，改变钙磷共熔，改变人体细胞修复再生的生态环境。该材料解决硅键的排序与人体骨骼个软组织的三维网状结构一致的排序，解决人体骨骼组成的重要成分钙磷比一致，实现人体骨骼和软组织细胞再生的支架作用，解决新生细胞和植入材料降解速率同步，长出和原来几乎一致的新细胞。
Regesi再生硅优越于第三代生物活性玻璃的各项性能技术指标如下：
Regesi再生硅医学再生材料创新点 Innovation points
所有元素分布均匀 All elements are evenly distributed
独特纳米介孔结构 Unique nano mesoporous structure
PH值稳定无排异 Stable PH without rejection
材料粒度可控 Controllable particle size
比表面积巨大 Huge specific surface area
Regesi再生硅与生物活性玻璃材料优势对比 Material advantage
Regesi再生硅组成及结构
对于一种材料而言，其组成和结构决定着它的固有性能，而性能又进一步决定着它的用途。同样，生物活性玻璃BAG的生物活性等优良性能主要取决于它特殊的组成结构。45S5 Bioglass生物活性玻璃的组成为45%SiO2 -24.5%CaO-6%P2O5-24.5%Na2O(质量分数)。不同于传统的硅酸盐玻璃以—Si—O—Si—桥氧键形成的完整网络结构，45S5 Bioglass和水溶液(如：体液)接触时，和非桥氧接触的Na+、Ca2+等阳离子容易和体液进行快速的离子交换，最终在表面形成羟基磷灰石层，表现出良好的生物相容性和生物活性。但是45S5的力学性能较低，不能应用于承重部位。为了提高材料的力学强度，Kokubo等人研制出一种CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2系统的微晶玻璃，即A-W微晶玻璃。其玻璃基质中均匀分布着大量的氟磷灰石和β硅灰石微晶，大大提高了材料的力学强度。但因其非人体细胞三维网状结构，难以与人体软组织细胞形成键作用，无法诱导软组织形成再生。
Regesi再生硅具有专利的特殊配方组成CaO-SiO2-P2O5(-Na2O)，具有三维网状结构。改变了硅键排序，改变钙磷共熔，改变人体细胞修复再生的生态环境。该材料解决硅键的排序和人体骨骼个软组织的三维网状结构一致的排序，解决人体骨骼组成的重要成分钙磷比一致，实现人体骨骼和软组织细胞再生的支架作用，解决新生细胞和植入材料降解速率同步，长出和原来几乎一致的新细胞。
Regesi再生硅专利技术已经制备出三维网状结构、纳米颗粒、介孔粒子及多孔支架等多种形貌的再生医学材料并且可以在分子水平对再生硅进行修饰。如，将适量的Ag离子引入BAG，赋予其一定的抗菌性能，引入Sr离子进一步加强对骨组织生长的诱导能力，提高在骨质疏松治疗方面的效果等。
图1 分子动力学仿真模拟得到的Regesi再生硅结构
Regesi再生硅溶胶-凝胶制备法
相对于传统的熔融-淬冷法，Regesi再生硅专利技术采用溶胶-凝胶法，煅烧温度较低约600 ℃左右，对设备要求不高，制得的Regesi再生硅具有纳米尺度的三维网状结构，表面积较高，表面含有大量的Si-OH，且比熔融-淬冷法制备的同组分BAG有更好的生物活性和更快的降解速率。同时，溶胶-凝胶法可以同其他制备技术相结合，制备出三维网状、纳米颗粒、介孔粒子及多孔支架等多种形貌的Regesi再生硅，并且可以在分子水平上对材料的组分和结构进行设计，赋予其特定的性能。如，将Regesi再生硅溶胶和明胶、壳聚糖、聚乳酸等高分子材料进行混合、反应，实现Regesi再生硅和高分子材料在分子水平的复合杂化，制备出的材料兼具生物活性和良好的力学强度和韧性，克服了单纯BAG的固有脆性和力学强度不高的缺点。实现了改变了硅键排序，改变钙磷共熔，实现人体骨骼和软组织细胞再生的支架作用，改变人体细胞修复再生的生态环境。
图2 熔融-淬冷法和溶胶-凝胶法制备Regesi再生硅示意图
Regesi再生硅生物活性作用机理 Mechanism
Regesi再生硅中Ca2+ 与体液中的H3O+发生离子交换，并在材料表面形成一层带负电的硅凝胶层，吸引离子在其表面沉积，快速晶化形成具有规则三维网状结构的HCA。
这种三维网状结构对细胞有良好的诱导和生物信号传导能力，不仅可以为细胞提供赖以生存的支架，成为营养物质载体与细胞攀爬的桥梁，使细胞可以有序的原位再生；更重要的还能随着体内环境调控磷离子释放，控制材料降解速度，让组织自源性的原位修复。
动物实验 Animal experiments
软组织修复再生 Soft tissue regeneration
皮肤组织 Skin tissue
实验表明：使用Regesi再生硅，在第21天可以长出和原来完全一样的组织，实现组织原位再生，并有新生毛囊长出。
粘膜组织 Mucosal tissue
通过小鼠实验可见，Regesi再生硅可快速促进口腔粘膜溃烂修复愈合，7天可完全修复直径为5mm的溃烂创面，实现口腔粘膜的再生修复。
通过小鼠实验证明，Regesi再生硅可快速促进牙周组织修复愈合，减轻牙周炎症。
骨组织修复再生 Bone tissue regeneration
骨组织修复再生 Bone tissue regeneration
实验结论：Regesi再生硅不仅可以促进牙釉质再生率达到99%，再生的牙釉质层紧密，无明显分层，而且还能促进龋损牙釉质再生，增强釉质表面的显微硬度，减少釉质脱矿有明显效果，具有较强预防龋齿、促进牙釉质再生修复的作用。
骨头原位再生 Bone regeneration in-situ
Regesi再生硅创新应用
北京幸福益生高新技术有限公司宣传片
企业强大的研发实力
北京幸福益生高新技术有限公司于2013年在北京中关村科技园区创立，属于国家高新技术企业。公司汇聚了16名国内外再生医学科学家、院士，与4个国家重点实验室、19个权威科研院所建立战略合作，联合研发了具有独立知识产权的再生医学新材料Regesi再生硅，取得30年来重大关键性技术突破，填补国内再生医学领域的空白，处于世界领先地位。公司是全球唯一能够量产该再生医学新材料的企业，一举打破并超越了英国葛兰素史克GSK公司在该领域上的全球垄断地位。公司获得国内发明专利40项、国际专利4项，获国家批准设立国内首个再生医学“院士专家工作站”，该院士工作站由16名院士、6名科学家组成。公司属于国家十三五重点项目企业，北京市2017、2018年、2019度重点工程项目企业，北京市重点专利孵化企业。公司获得了国家知识产权局“中国专利银奖”、“北京市发明创新奖”、“中国创新创业大赛新材料总决赛金奖”、“北京创青春大赛金奖”、“直通硅谷第一名”等80多项荣誉。公司在中关村科技园区平谷园建立了国内首个“再生医学高新生物技术产业示范园区”。
北京幸福益生高新技术有限公司研发的“Regesi再生医学材料”，一举打破并超越了英国葛兰素史克GSK公司在该领域上的全球垄断地位，而且材料各项指标均优越于GSK公司等其他机构的“生物活性玻璃”。
Regesi再生医学新材料是目前唯一能同时对键合骨骼和软组织细胞键合的再生医学材料，经权威结构检测和临床实践，材料在细胞反应无毒性、PH值稳定性、代谢降解速度可控性、成本等方面已经全面超越国外产品，填补了国内再生医学材料领域的空白，在治疗先天性遗传缺陷疾病和各种组织器官损伤方面具有不可替代的作用。可在人工骨头、人造皮肤、创伤愈合后无疤痕、牙齿永久性修复，子宫修复等10多个领域广泛应用。该成果已通过国家CFDA认证，并已通过美国FDA备案和欧盟CE认证。
Regesi再生医学材料解决硅键的排序和人体骨骼个软组织的三维网状结构一致的排序，解决人体骨骼组成的重要成分钙磷比一致，实现人体骨骼和软组织细胞再生的支架作用，解决新生细胞和植入材料降解速率同步，长出和原来几乎一致的新细胞。
目前，由幸福益生研发的“Regesi再生医学新材料”打印出的人造骨骼，具有良好的生物兼容性，可维持细胞的活性及其功能。该材料已由中国第四军医大学成功打印出一段5厘米脊椎。材料的粒度分布、松装密度、氧含量、流动性等性能不仅满足了3D打印对材料的苛刻要求，还实现了促进细胞生长增殖，基因表达，爬行替代等独特优势。应用于人体后，可最终实现植入骨被本体骨替代。
幸福益生的Regesi再生医学材料，将实现牙齿永久性修复，原来一颗牙齿损伤，基本处理的办法是将牙齿填充材料，或者种植一颗假牙，经过和北京大学口腔医学院、航空总医院等科研机构联合研发，将实现牙齿的缺损修复，实现牙齿骨缺损的牙齿形态、功能、骨增量的修复，实现牙齿永久性修复，并且一颗牙齿修复的费用将会是种植牙的30%。
Regesi再生医学材料将实现骨质疏松骨修复，随着我国人口老龄的严重现象，骨质疏松的患者越来越多，Regesi再生医学材料将实现微创修复骨质疏松疾病。将实现5厘米的脊柱再生，脊柱的断裂，脊椎的坏死，经常实现的是植入假体，患者会处于瘫痪的状态，幸福益生再生医学和中国医学科学院附属肿瘤医院、北京协和医院联合研发，逐步实现脊椎的再生，实现软骨的修复。
幸福益生再生医学和北京妇产医院、北大医院等科研机构联合研发，将实现剖腹产大的创伤愈合后无疤痕，实现已有疤痕微创处理再次无疤痕，实现完好如初。
幸福益生的Regesi再生医学材料特别是在人工皮肤，干细胞治疗支架、基因治疗、细胞营养基等方面，将取得颠覆性的突破，目前正和清华大学、武警总医院等科研机构，美国、以色列等科研机构联合，将和干细胞治疗形成完美结合。当前世界干细胞治疗、基因治疗，都在寻找一种可以控制降解速率的细胞支架，幸福益生再生医学经过近十年的努力，实现了。还会在肿瘤、癌症靶向治疗等领域发挥非常重要的作用。特别是在对肿瘤、癌症的精准载药靶向治疗等领域将会取得世界级科研成果。幸福益生再生医学将和国内外大型科研机构合作，研发更多前沿科技产品，让患者得以新生，让患者健康得以重建，重新拥有幸福，这是世界的福音。
Regesi再生医学新材料能实现骨骼和软组织细胞的再生医学材料，在50多个国家和地区广泛应用。Regesi再生医学材料目前分别在韩国、日本、德国、印尼等国家试用，反馈良好。Regesi再生医学材料成功进入美国市场，和美国的科研机构合作，在可降解心脏支架、人工食管等方面深度合作，研发系列国际性高科技产品。以幸福益生Regesi再生医学材料衍生的高科技产品，分别销售在美国、马来西亚、新加坡等国家和地区，中国的高科技，也在走向世界。正在引领世界再生医学的路上。
Regesi再生硅活力再生护龈固齿再生修复牙膏
4月11日，中国口腔清洁护理用品工业协会第八次会员大会在桂林隆重召开。中国轻工业联合会、国防大学、黑龙江省轻工科学研究院、幸福益生再生医学等国内200余家企事业单位参加了本次会议。中国口腔清洁护理用品工业协会是国家一级工业协会，更是口腔清洁护理用品国家标准的制定者，其地位的重要性在业内有目共睹；此处大会，幸福益生再生医学副总经理兼首席科学家仇越秀博士受邀做了精彩的主题演讲。
仇博士深入浅出地介绍了Regesi再生医学材料在口腔领域的颠覆性：它能够24小时内原位再生牙釉质，并且能够预防龋齿、护理牙龈、修护口腔黏膜、治疗口腔溃疡；它的科技含量远远超越生物活性玻璃、羟基磷灰石、氟化物等材料。这在国内是前所未有，在世界范围内也是独一无二的。
Regesi材料口腔领域核心功能
Regesi再生硅在牙膏中的应用
Regesi再生硅的主要成分是羟基磷灰石纳米颗粒。羟基磷灰石(HAP)是人体骨骼和牙齿的主要成分。人体骨骼的65%、牙本质的70%、牙釉质的95%都是羟基磷灰石，总含量达到人体的20%。羟基磷灰石也是易于消化的磷酸钙的丰富来源，并被用作饮食补充剂和食品添加剂。
Regesi再生硅的特性：白色无味，安全可食用。与色素结合力强，吸附细菌能力强，消炎止血效果显著。抑制有害菌能力强，与牙釉质、牙本质亲和性高，防龋功能强。
Regesi再生硅形状呈颗粒状，尺寸达到40纳米级别，与牙釉质中的天然羟基磷灰石高度相似，易于与牙釉质结合为一体，如下图所示。
队合成类牙釉质与天然牙釉质对比
将纳米羟基磷灰石添加到牙膏中，是日本公司的首创。日本公司在购买美国宇航局牙科材料专利后，于1980年推出全球首款纳米羟基磷灰石牙膏。
学术研究和实地实验表明，纳米羟基磷灰石牙膏具有防龋、去除牙菌斑和污渍、修复美白牙釉质、缓解过敏等功能，并得到日本官方认可。
纳米羟基磷灰石具有显著的抗菌杀菌能力
1985年，东京医疗和牙科大学以及Gifu牙科大学(现朝日大学)对不同地方超过1000名学龄儿童的实地研究表明，使用纳米羟基磷灰石牙膏的儿童，龋齿发生率显著低于对照组。在有些对照组，新增龋齿率减少达36-56%。 诸多日本和英国学者的研究表明，纳米羟基磷灰石牙膏具有牙釉质修复功能。代表性论文有Kani等发表的The Effect of Apatite-Containing Dentifrices on Artificial Caries Lesions (1988) ， 以及Ohashi 等发表的 Remineralization of Artificial Caries Lesions by Hydroxyapatite (1991)。 1993年，日本公司的羟基磷灰石被日本政府认证为有效的防龋成份，认可纳米羟基磷灰石能修复牙釉质表面及表面之下的微小缺陷，恢复矿物密度进而恢复牙釉质的半透明度，反转早期的龋齿即最初的蛀牙。
中国科学家南京医科大学研究团队许玉婷等的研究报告《生物活性玻璃对致龋菌及龈上菌斑的抗菌效果研究 》发表在《口腔医学》杂志2014年第34(3)期上。重点研究了生物活性玻璃对三种主要致龋菌的抑制和杀灭能力、抵抗产酸能力及对早期血链球菌菌斑和混合龈上菌斑的抗菌效果,为临床应用生物活性玻璃提高牙齿的抗龋能力提供理论依据；比较了单一和联合使用生物活性玻璃、氟、三氯生三种抗菌剂的抗菌效果,探讨最佳使用方法和相关机理。 测定生物活性玻璃对血链球菌、变形链球菌和粘性放线菌的最小抑菌浓度, Minimal inhibitory concentration)和最小杀菌浓度(MBC,Minimal bactericidal concentration),并测定pH值。37.5、75、150mg/ml生物活性玻璃处理24h血链球菌菌斑和48h混合菌斑10min后分别于场发射扫描电镜(FE-SEM, Field emission scanning electron microscope)和激光共聚焦显微镜(CLSM, Confocal Laser Scanning Microscope)下摄片分析。 结果低浓度生物玻璃能够抑制细菌产酸,且pH值与空白组有显著性差异(P0.001)。场发射扫描电镜和激光共聚焦均可见随生物活性玻璃浓度升高,细菌团块变小,层次变薄。 结论显示生物活性玻璃能够在10mmin内杀灭细菌,对24h单菌种和48h多菌种菌斑均有一定抑制作用。在浓度较低(1/4MIC,2.35～18.75mg/ml)情况下仍能发挥一定抗菌和抗酸能力。 第二部分采用生物活性玻璃联合氟及三氯生对变形链球菌菌斑抗菌效果研究，目的探究生物活性玻璃与三氯生、氟联合使用对菌斑的抗菌效果。方法将变形链球菌菌液置入放有玻片的24孔板,厌氧培养24h后形成早期变形链球菌菌斑。实验药物分成9组：生理盐水组,1MBC组和2MBC组(生物活性玻璃组,氟化钠组,三氯生组),生物活性玻璃加氟化钠组,生物活性玻璃加三氯生组。将菌斑浸入实验药物10min后冲洗,平板计数观测细菌活性,扫描电镜观察菌斑结构变化,激光共聚焦计数观察活死菌比。 结果表明联合应用效果优于单独使用抗菌剂。激光共聚焦结果显示生物活性玻璃在菌斑中有着良好的渗透杀菌效果,同时亦能增加三氯生和氟化钠的渗透性。结论生物活性玻璃与氟化钠、三氯生联合使用效果与单独使用这三种抗菌剂的总效应增强136.43～464.16%。
在日本口腔护理产品中，APAGARD Premio羟基磷灰石特效微粒子牙膏于2015、2016、2017年连续获得日本OSME大奖口腔护理第一名，日本明星、网红、少女几乎人人使用，单款牙膏年销量达3000万支，累计销量超过1.2亿支。
Regesi再生硅活力再生固齿护龈牙膏能够修复再生牙齿和牙龈抗菌
Regesi再生硅具有特殊的硅键排序，与人体骨骼和软组织的三维网状结构一致。具有和人体骨骼重要组成成分一致的钙磷比，实现人体骨骼和软组织细胞再生的支架作用，解决新生细胞和植入材料降解速率同步，是具有基因表达功能的智能新材料，诱导细胞原位增殖再生。
具有多孔规则三维网状结构，是细胞赖以生长的支架，能够对皮肤、粘膜等软组织及骨组织同时具有键合、修复、再生作用，吸附生长因子，规范修复、再生的秩序。
质地温和细腻、比表面积大(比表面积达186.6m2，也就是说39克Regesi的表面积就比一个标准的足球场大)、生物活性强，可以全方位源源不断的、主动的释放活性物质，加快软组织和骨骼组织新陈代谢，持续修复受损组织。
正是由于Regesi再生硅这些独特的特性，Regesi再生硅活力再生固齿护龈牙膏在口腔保健方面具有显著的功能。研究发现，Regesi再生硅不仅具有促进组织生长和再矿化作用，而且还对口腔菌具有抑制作用。Regesi再生硅牙膏具有脱敏、防龋齿、健齿固齿、抗牙龈牙周炎止血、预防口腔溃疡、除口臭、防止牙龈萎缩的综合作用，并且在临床试验上得到证实。
北大口腔医学院临床效果：
结论：可以均匀修复牙齿表面所有孔洞，深入1毫米填充孔洞，并在牙齿表面形成均匀的再矿化物，而且未观察到任何副作用。
Clinical effect of Peking University School of Stomatology：
Conclusion: all the cavities on the tooth surface can be repaired uniformly and filled by 1mm deep, and uniform remineralization can be formed on the tooth surface， without any side effects.
武汉大学口腔医学院临床效果：
结论：具有抑制牙菌斑的形成，减轻牙龈炎、改善牙龈健康，促进细胞增殖、牙周组织再生的功效，而且未观察到任何副作用。
Clinical effect of School of Stomatology, Wuhan University:
Conclusion: it has the effect of inhibiting dental plaque, alleviating gingivitis, improving gingival health, promoting cell proliferation and periodontal tissue regeneration, without any side effects.
北京博爱医院临床效果：
结论：具有减缓牙菌斑堆积的效果，同时具有缓解牙龈出血的临床功效，而且未观察到任何副作用
Clinical effect of Beijing Boai Hospital：
Conclusion: it has the effect of alleviating plaque accumulation and gingival bleeding without any side effects
Regesi再生硅牙膏另一大特点是具有上述作用而不含有毒氟化物和三氯生(Triclosan)，没有三氯生的致癌担忧，这样使得所有群体包括老少年龄阶层的人都能使用，特别为儿童、孕妇使用安全，无后顾之忧。目前Regesi再生医学材料和口腔产品已拥有多个专利。
Regesi再生硅牙膏修复美白功能原理
1. 纳米羟基磷灰石作用于牙齿的方式
(1) 纳米颗粒附着并帮助清除细菌和菌斑
(2) 表面细微裂缝的填充与修复
(3) 对表面之下脱矿区(早期龋齿)的再矿化
(4) 补充唾液矿物质
(5) 封闭暴露的牙本质小管
在显微镜下，这些再生医学材料颗粒表面看起来就像马蜂窝状的孔洞，其内部也布满密密麻麻但大小均匀的孔洞。孔洞虽小，它们的表面积加在一起却非常巨大，100克材料的孔洞面积相当于5个足球场大小。
这种材料的细小颗粒材料进入牙齿表面缺损的地方后，快速吸附口腔中的唾液，唾液与材料孔洞表面均匀地发生反应，生成了人类牙釉质的主要成分，这种成分是人体内最坚硬的部分。它们像一块块“盾牌”一样密集附着在牙齿表面，随着材料使用时间延长，这些“盾牌”和原来牙齿表面牙釉质形成的保护层长成一体，和人类自己生长的牙齿几乎一样，实现了牙齿的永久性修复。
这种再生医学材料pH值在人体内稳定，不会对细胞和其他接触组织有过敏刺激和毒性伤害
2. 消费者的好处
(1) 防龋
(2) 美白(增强洁白度和光泽度)
(3) 更光滑的牙釉质
(4) 对牙菌斑和污渍有更强的抵抗力
(5) 缓解过敏
(6) 减缓牙龈萎缩
3. 再矿化：牙齿自然修复原理
Regesi再生硅牙膏，能支持口腔中自然发生的功能——唾液的修复作用。
牙釉质的脱矿和再矿化是不断发生的。牙齿表面很容易被细菌定植形成牙菌斑，特别是在牙刷达不到的牙齿之间的微小裂缝或间隙中。牙釉质由密集堆积的羟基磷灰石棒组成，由大约50纳米宽的微小通道隔开。牙菌斑细菌产生的酸会渗透到这些通道中，并能溶解牙釉质，使牙釉质脱矿。
唾液起着保护作用，它可以中和牙菌斑细菌所引起的酸，并提供钙和磷酸盐离子——羟基磷灰石的构成模块——它会扩散回牙釉质中以恢复失去的矿物质，从而使釉质再矿化。
如果脱矿和再矿化在牙齿表面相互平衡，则不发生净矿物损失。但是，如菌斑过多、唾液流不足或大量摄入酸性食物和饮料等情况，都会使平衡倾向于脱矿，从而使蛀牙——龋齿出现。
然而，在早期阶段，如果提供足够的矿物质，脱矿(早期龋齿或“白斑”病变)可以逆转。
纳米羟基磷灰石牙膏帮助唾液补充这种天然的矿物质供应。
4. 防龋功能：纳米羟基磷灰石的作用原理
1993年，日本卫生当局在批准纳米羟基磷灰石作为一种有效的防龋成分时，确认了它的三种功能，即：
附着及移除牙菌斑：纳米羟基磷灰石有很强的与蛋白质结合的倾向，在刷牙过程中附着在细菌和牙菌斑碎片上，在漱口时更容易去除它们。此特性被纳米尺寸所增强，因为它增加了蛋白质附着的表面积。
填充表面微裂缝：纳米羟基磷灰石还起到填充剂的作用，修复牙釉质表面微小的凹坑和裂缝。这种功能，更因它纳米级的尺寸而得到增强，使釉质更光滑、更光泽，让可能隐藏斑块和污渍的地方变得更少。
表面之下脱矿区(早期龋齿)的再矿化：纳米羟基磷灰石颗粒补充唾液中矿物质的供应，使牙釉质的表面之下脱矿区(“白斑”病变或早期龋齿)再矿化，并恢复牙齿的矿物质密度和半透明度，提高牙齿的洁白度。
通过帮助去除牙菌斑，恢复表面和表面之下牙釉质的光洁度和矿物质密度，纳米羟基磷灰石不仅可以保护牙齿免受腐蚀，还可以恢复牙齿的半透明和光泽，为牙齿的健康和自然美做出贡献。
5. 抗过敏：封闭牙本质小管的原理
纳米羟基磷灰石牙膏，在体外和原位实验中，已被证明能封闭暴露的牙本质小管，并在暴露的牙本质表面上形成一层精细的羟基磷灰石涂层。初步临床研究和消费者试验表明，它能有效缓解牙本质过敏。(相关研究有：K.Ohta等，纳米羟基磷灰石封闭牙本质小管，Amaechi等，含纳米羟基磷灰石牙膏封闭牙本质小管的评估)
暴露的牙本质表面和小管，纳米羟基磷灰石牙膏治疗之前(左)和之后(中右)
Regesi再生硅专业修复牙膏
Regesi技术能释放出钙及磷酸盐，它们是构成牙齿的天然成分。这些成分会在牙齿表面形成矿物保护层，帮助修复暴露的牙本质。
Regesi专业修复牙膏
· 科学证实有效缓解牙齿敏感。
· 坚固牙釉质，预防蛀牙。
· 消除牙菌斑，预防龋齿。
· 修复受损牙釉质，美白牙齿。
· 再生修复牙龈组织，消除牙周炎，祛除口臭，清新口气。
· Regesi活力再生专业修复牙膏可在敏感牙齿的受损部位形成一层更为坚固的修复层，提供坚固保护。
Regesi活力再生专业修复牙膏采用Regesi专利技术，经研究证实，其含钙配方可释放构成牙齿的天然成分，帮助修复敏感牙齿的受损部位，助您免受牙齿敏感的疼痛困扰，尽情享受生活。
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