【2019 ASCO】大汇总！关于肿瘤不得不知道的一些事情（1）
2019/6/6 14:29:08YSA 世界医疗科技资讯
一年一度的ASCO大会如期召开，肿瘤领域的专家们定是翘首以待很多新成果与突破性疗法的出现，以期更好地改变临床治疗实践。每年的ASCO大会都将公布大量的最新研究成果。今年我们中心的多位同事参与ASCO年会，并于大会上进行多项口头报告或壁报讨论。在将自己的研究成果与治疗经验分享给世界同道的同时，我们也期待与会的同事能够把全世界的好声音与好的科研成果带回来，转化成临床实践，提高医疗水平，改进医疗措施与方法，全面提升肿瘤的诊疗水平。YSA小编整理了ASCO会议上的要闻，分享给各位读者
1. 中山大学肿瘤中心马骏教授鼻咽癌研究成果同时发布于ASCO 2019与NEJM
2019年5月31日，即美国临床肿瘤学会(ASCO 2019)开幕当天，中山大学肿瘤防治中心的马骏教授公布了一项关于吉西他滨+顺铂诱导化疗+同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的多中心、随机对照、III期临床研究结果，该结果荣获 Best of ASCO 并于新英格兰医学杂志(The NewEngland Journal of Medicine，NEJM)同步在线发表。
马骏教授现任中山大学肿瘤防治中心常务副主任、常务副院长，中山大学肿瘤防治中心鼻咽癌放疗首席专家，国务院学位委员会第七届学科评议组成员召集人(特种医学组)，以及多个学会的副主任委员、理事等职务。同时也是中华医学科技奖第三届评审委员会委员以及广东科技奖、国家自然科学基金委和科技部国际合作项目评审专家，《Chinese Journal of Cancer》的执行编委，《Int JRadiation Oncology Biol Phys》、《Yonsei Medical Journal》、《BMC Medical Genomics》、《Oncology Reviews》等杂志特约审稿人。
局部区域晚期鼻咽癌约占鼻咽癌总死亡原因的70%，目前主要治疗方法是同期放化疗。吉西他滨+顺铂(GP)化疗方案是复发或转移性鼻咽癌(NPC)的标准一线治疗方案。然而，在局部晚期疾病中的有效性尚不明确。
马骏教授主导的临床试验将同期放化疗与GP诱导化疗相结合，结果发现，经联合疗法治疗的患者3年无瘤生存从76.5%提高到85.3%；总生存率从90.3%提高到94.6%。该方案相对安全，没有明显增加病人的远期毒性反应，超过95%的病人可以顺利完成3个疗程化疗。此外，马骏教授开展的两项TPF和GP的诱导化疗多中心三期临床试验均证实诱导化疗能够提高局部晚期鼻咽癌患者的生存率。目前已被美国指南采纳，并推广应用。
马骏 教授
2. 非小细胞肺癌潜在“首创新药”ADC显示更强肿瘤杀伤力
第一三共(Daiichi Sankyo)公布了一款名为U3-1402的靶向HER3的抗体偶联药物(ADC)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者的早期临床研究结果。对携带EGFR基因突变，并且对TKI产生耐药的患者中，U3-1402表现出良好安全性和有效性，在所有能够进行疗效评估的患者中，导致肿瘤缩小，中位缩小比例为29%(肿瘤缩小比例范围为3%-80%)。
这款潜在“首创新药”ADC，使用了第一三共独有的ADC技术，将全人源化HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起，能够在抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。
一位患病7年的非小细胞肺癌患者，从化疗到第一代EGFR-TKI、到最新EGFR-TKI、再到联用到ADC。见证了医学的进步，幸运地从研究成果中获益，让人感动。
3. Olaparib(奥拉帕利)将胰腺癌患者无进展生存期延长一倍
胰腺癌以高度致死和难治而闻名。其病因至今尚不明确，具有起病隐匿，进展迅速的特点，故而被称为“癌王之王”。
据2018年全球癌症统计报告显示，胰腺癌的发病率和死亡率分别位居全球常见癌症发病率和死亡率的第11位和第7位。
胰腺癌的治疗方案有限，患者的预后很差，尤其是胰腺腺癌(最常见的胰腺癌亚型，占胰腺癌的85%)患者的五年生存率在所有癌症中最低，仅为9%，1年生存率仅为24%。
2019年6月2日的ASCO会议上，阿斯利康(AstraZeneca)与默沙东(MSD)联合宣布了PARP抑制剂Olaparib治疗转移性胰腺癌的3期临床结果：
经铂类化疗后，使用PARP抑制剂Olaparib作为一线单药维持疗法，患者2年无进展生存率翻倍(22% vs. 10%)。
在这项名为POLO的3期临床试验中，仅Olaparib这一款PARP抑制剂表现出临床获益。
试验结果显示，与安慰剂对照组相比，Olaparib试验组的无进展生存期(PFS)具有显著统计学差异(P=0.004)和临床意义，降低了47%的疾病进展或死亡风险。接受Olaparib治疗的患者的中位PFS为7.4个月，而接受安慰剂治疗的患者的中位PFS仅3.8个月。
不仅中位PFS得到近乎双倍的提升，患者的无进展生存率也令人振奋：
1年无进展生存率：33.7%(Olaparib组)vs. 14.5%(安慰剂对照组)
2年无进展生存率：22.1%(Olaparib组)vs. 9.6%(安慰剂对照组)
基于本次试验的积极进展，阿斯利康的肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士指出，对于胰腺癌患者群体，这堪称是20年来的新希望!
小编在此列举出市面上最著名的3 种 PARP 抑制剂
1)Lynparza?(Olaparib)奥拉帕利
1. 美国获批时间及适应症
胶囊：2014年12月19日，用于经三线或以上化疗方案治疗的携带胚系BRCA突变的晚期卵巢癌患者的治疗。
片剂：2017年8月17日，用于对基于铂类的化疗方案具有完全或部分响应的，复发性晚期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。
2018年1月12日，用于经基于化疗的新辅助疗法、辅助疗法或转移疗法治疗的，携带BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者的治疗。
2018年12月19日，用于对基于铂类化疗的一线治疗方案具有完全或部分响应的携带胚系BRCA突变的晚期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。
2. 中国获批时间及适应症
2018年8月22日，用于对铂类敏感的复发性卵巢癌患者的维持治疗。
2)Rubraca?(Rucaparib)芦卡帕利
美国获批时间及适应症
2016年12月19日，用于经两线或以上化疗方案治疗的携带BRCA突变(胚系或体系)的晚期卵巢癌患者的治疗。
2018年4月6日，用于对基于铂类化疗产生完全或部分反应的复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。
3)Zejula?(Niraparib)尼拉帕利
美国获批时间及适应症
2017年3月27日，用于对基于铂类化疗的治疗方案具有完全或部分响应的晚期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。
4. 1125人大临床， Enzalutamide(恩杂鲁胺)降低33%前列腺癌死亡风险
转移性雌激素敏感性前列腺癌(mHSPC)最初通过手术切除睾丸或注射激素类似物来降低血液中的雄激素水平。根据不同情况，还可以增加其他治疗，包括阿比特龙——另一种减少非睾丸雄性激素的激素治疗，或多西他赛化疗。如果病情持续进展，可以使用其他的激素治疗和化疗，这些同样可以延长寿命。
一项名为ENZAMET的3期临床试验在此次ASCO大会上发布了最新研究成果，该临床试验共纳入了1125例mHSPC患者。试验中患者被分为两组：一组接受睾酮抑制药物/Enzalutamide的治疗，另一组则接受睾酮抑制药物/其他非甾体抗雄激素(NSAA)药物的治疗。
研究发现Enzalutamide是一种比双卡鲁他胺、尼鲁他胺或氟他胺更有效的雄激素受体抑制剂。Enzalutamide组患者的3年生存率为80%，优于对照组的72%。总体评估，Enzalutamide减少了mHSPC患者33%的死亡风险!
真金不怕火炼，即使进行了更加细致的分组，Enzalutamide仍旧显示出更好的临床获益：
在596例影像学显示具有较多病灶的患者中，服用Enzalutamide的患者存活率为71%，而服用另一种NSAA的患者存活率为64%。
在529例影像学显示具有较少病灶的患者中，服用Enzalutamide的患者存活率为90%，而服用另一种NSAA的患者存活率为82%。
“我们从这项研究中看到，早期服用Enzalutamide可以为某类男性患者带来好处。除了帮助他们获得更长的总生存期，这种疗法也意味着他们可以在不服用类固醇或不接受化疗的情况下活得更长。”
--消息来源：“MORE Health爱医传递”公众号
5，徐瑞华教授ASCO口头报告晚期胃癌中国研究，为胃癌治疗提供新治疗方案
来自中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授携胃癌相关研究登陆ASCO讲台，口头报告了一项关于S-1联合奥沙利铂(SOX)对比S-1联合顺铂(SP)一线治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌的多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究结果，结果显示，相比于SP，SOX方案疗效更优且毒性更小。
本次入选口头报告的胃癌研究是传统药物采用新的组合，针对胃癌的某些亚群，如弥漫性胃癌和混合型胃癌，开展的一项国内的多中心临床研究，前后历经近七年，得出最终研究结论。研究使用奥沙利铂替代顺铂联合S1，在该类患者中取得很好的疗效，不但患者生存有改善，更重要的是治疗毒性也得到改善。因此，奥沙利铂联合S1(SOX)方案可作为慢性或缓和型胃癌患者的首选联合治疗方案。
目前，徐瑞华团队对于胃肠肿瘤的研究方向，主要聚焦于以下几个方面：第一，PD-1单抗等新药物的探索。中国胃癌、食管癌治疗均处于和国际并跑的状态，徐瑞华期待PD-1单抗在胃癌、食管癌的一线治疗，希望能够以全球最早的研究结果证实其有效性。此外，对于胃癌与肠癌的研究徐瑞华也在全力的推动与探索。PD-1单抗只是代表之一，还包括FGFR抑制剂、抗血管生成药物联合、呋喹替尼联合等很多新药物或新方案均在进行研究中，这些研究在国际上处于较为领先的研究地位。第二，转化机制的探索。如何阐明转移机制、耐药规律，如何探寻克服耐药、提高疗效的方法，在这方面我们已取得了一些成果，将进一步探索。第三，消化道肿瘤早诊筛查的推进与探索。例如，利用人工智能上消化道内镜提高早诊率，利用外周血ctDNA诊断消化道肿瘤等的探索已初有成效，目前也正在进行相关临床的应用。综上，新药物的研究，转化医学的机制探索以及早诊筛查的应用、推广与探索，将助力消化道肿瘤整体诊疗水平提升至一个新高度!
详细研究信息：
弥漫型或混合型胃腺癌预后较差，需要更为有效的治疗方案。在亚洲，S-1联合顺铂(SP)方案是晚期胃癌的标准一线化疗方案。然而，一些临床数据提示奥沙利铂为基础的化疗相比于顺铂为基础的化疗，疗效更优，且耐受性更好。
这是一项在中国进行的多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期研究。入组了年龄18～75岁，ECOG PS 0～2分，有足够器官功能，组织学确认的不可切除晚期弥漫型或混合型胃或胃食管交界处腺癌，随机1：1分配至S-1联合奥沙利铂组(SOX)(S-1：40～60mg，bid，d1～14, q3w; 奥沙利铂：130 mg/m2，d1, q3w) 或SP组(S-1：40～60mg bid，d1～14, q3w; 顺铂：60 mg/m2，d1, q3w)。主要研究终点为意向治疗(ITT)分析的总生存期(OS)。次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、至治疗失败时间(TTF)和安全性。
2013年7月至2018年7月，共576例患者参与随机，558例开始使用研究药物治疗(279例/组)。每组的中位化疗周期均为4个。按照ITT分析，SOX组相比于SP组，显示出显著更优的OS(13.0个月vs. 11.8个月，HR=0.76, 95% CI：0.63～0.91)和PFS (5.7个月vs. 4.9个月，HR=0.75, 95%CI：0.63～0.89)。
按照符合研究方案(PP)分析，SOX组与SP组的OS分别为13.0个月vs. 11.9个月(HR=0.77, 95% CI：0.64～0.92)，PFS分别为5.7个月vs. 5.0个月(HR=0.75,95%CI：0.63～0.90)，TTF分别为5.2个月vs. 4.8个月，HR=0.75, 95%CI：0.64～0.91)。SOX组与SP组的总缓解率(ORR)分别为32.6%和26.9%，疾病控制率(DCR)分别为82.1%和82.4%。
在3级或以上的不良事件发生率上，SOX组的中性粒细胞减少(10.0% vs. 22.9%)、白细胞减少(9.7% vs. 21.9%)、贫血(4.3% vs. 14.3%)、恶心(3.9% vs. 10.4%)、呕吐(2.2% vs. 10.4%)、厌食(2.2% vs. 6.8%)和发热性中性粒细胞减少(2.5% vs. 6.8%) 的发生率均低于SP组(所有的P值均<0.05)。2级或以下的感觉神经病变发生率，SOX组高于SP组 (41.6%vs.12.2%, P<0.001)。
这表明，在初治晚期弥漫型或混合型胃或胃食管交界处腺癌患者中，相比于SP，SOX方案疗效更优且毒性更小(除外周神经毒性)。
--消息来源：“肿瘤咨询”
6，对比原研药，信达生物公布IBI305(贝伐珠单抗生物类似药)的临床研究关键数据
信达生物在2019年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布了多项临床研究关键结果，除信迪利单抗治疗复发/难治性结外 NK/T细胞淋巴瘤研究结果将作口头报告外，还以海报(Poster)等方式在2019ASCO年会上公布另外多项临床研究的关键结果。
IBI305是重组抗血管内皮生长因子(VEGF)人源化单克隆抗体注射液，用于非小细胞肺癌和结直肠癌等恶性肿瘤。原研药贝伐珠单抗已被获批用于治疗包括非小细胞肺癌在内的多个恶性肿瘤，其显著的疗效和良好的安全性已得到普遍认可。2010年，贝伐珠单抗进入中国, 虽然疗效确切，但其高昂的价格限制了国内患者的可及性。
此次在ASCO年会上公布的NCT02954172研究由中山大学附属肿瘤医院内科主任张力教授团队牵头完成，是一项针对晚期非鳞非小细胞肺癌患者的多中心、随机、双盲、平行、阳性对照III期研究，旨在评估相比于原研药贝伐珠单抗，IBI305一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者的疗效和安全性，主要终点指标为客观缓解率(ORR)。
NCT02954172共入组450例患者，其中IBI305组共有224例患者，贝伐珠单抗组共有226例患者。经独立中心影像评估委员会(IRRC)全面评估，主要临床数据包括：
IBI305组的ORR为44.3%(98/221)，贝伐珠单抗组的ORR为46.4%(102/220)，风险比0.95(90%CI: 0.803, 1.135)。
在中位无进展生存期(PFS)方面，IBI305组为7.9个月，贝伐珠单抗组为7.8个月，两组的缓解持续时间(DoR)也非常近似。治疗期不良事件(TEAEs)可控，且与贝伐珠单抗已知的不良事件一致。
基于该临床数据，国家药品监督管理局(NMPA)已于2019年1月受理IBI305的新药上市申请(NDA)，并将其纳入优先审评。信达生物希望，能够为更多中国患者提供高品质且可负担的贝伐珠单抗替代药物，进一步减轻患者的负担，惠及广大患者及其家庭。
关于IBI305：
IBI305为贝伐珠单抗注射液的生物类似药，又名重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液。VEGF是一种血管生成过程中重要的因子，在多数人类肿瘤的内皮细胞中过度病理表达。抗VEGF抗体，可以高亲和力地选择性结合VEGF，通过阻断VEGF与其血管内皮细胞表面上的受体结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，从而抑制血管内皮细胞的生长、增殖和迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的治疗效果。2019年1月29日，国家药品监督管理局(NMPA)受理了IBI305的新药上市申请(NDA)，并被纳入优先审评。
--消息来源：“信达生物”
7，TIL细胞疗法抗击实体瘤迎来重大突破，两项研究ORR分别达到44%和38%
总部位于美国加州的Iovance Biotherapeutics，正在开发基于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)技术的癌症免疫疗法，5月22日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已授予候选疗法LN-145突破性治疗指定，用于治疗在化疗期间或化疗之后病情恶化的复发性、转移性或持久性宫颈癌。
FDA对LN-145用于晚期宫颈癌的BTD的决定是基于正在进行的innovaTIL-04(C-145-04)试验的临床数据。
6月1日，在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，Iovance公司公布该项疗法，以及同样基于TIL的细胞疗法lifileucel治疗晚期黑色素瘤(innovaTIL-01试验)的积极数据。实体瘤TIL疗法，ORR达到44%和38%
TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)是指肿瘤浸润的淋巴细胞。手术切除的肿瘤组织，大部分是肿瘤细胞，也有少部分淋巴细胞。科学家可以通过一些培养方法把这些肿瘤组织中的淋巴细胞扩增起来。这些淋巴细胞中有些是能够杀伤肿瘤细胞的，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，它们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。
如果利用一些方法把这些淋巴细胞富集起来，大量回输给患者，或许就能对患者有利。如果能够再联合PD-1或者别的疗法比如放疗，效果可能会更好。基于这些想法，TIL细胞疗法正在逐步发展，其对于部分实体瘤效果也非常的好，经过几百例患者的临床验证，有效率超过50%。
根据此次ASCO公布的初步试验结果，截至2019年5月14日，innovaTIL-04研究对27名复发、转移或持续性宫颈癌患者的数据显示，客观反应率为44%(3例完全反应和9例部分反应)，疾病控制率(DCR)为85%。中位随访时间7.4个月时，10名患者维持了反应，而中位反应持续时间(DOR)尚未达到(范围2.6+到9.2+个月)。没有任何严重的副作用发生。患者平均年龄为45岁，平均接受了2.4种先前的治疗方案。
目前针对晚期宫颈癌的二线治疗的反应持续时间在3到5个月之间，而且选择相当有限。罗斯威尔帕克综合癌症中心妇科肿瘤学系研究员EmeseZsiros博士表示：“LN-145研究中观察到，治疗后平均7.4个月还没有达到中位DOR，这表明该疗法可以为晚期宫颈癌患者提供比目前可用方案更有临床意义的改善。"
MD安德森妇科肿瘤和生殖医学部妇科癌症免疫治疗项目主任Amir Jazaeri博士表示：“LN-145免疫疗法正在重新定义晚期转移性化疗难治性宫颈癌的可治疗性和潜在可治愈性。仅仅在两年前，临终关怀还只是他们唯一的选择，而现在，他们有机会获得这种可能延长生命的新疗法。这是该领域几十年来最令人兴奋的消息。”
截至2019年5月8日，正在进行的innovaTIL-01研究队列2的结果显示，66例IIIC/IV期不可切除黑色素瘤患者的ORR为38%(2例完全反应和23例部分反应)，疾病控制率为80%。患者平均接受了3.3种先前的治疗方案，包括抗PD-1阻断抗体，并且具有较高的基线肿瘤负荷。中位随访时间8.8个月时，尚未达到中位DOR(范围1.4+至19.8+个月)。
相对于其它免疫疗法，TIL可靶向多种癌症抗原，且为潜在的一次性治疗方式。重要的是，在举步维艰的实体瘤细胞疗法领域，现有数据已证实TIL在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌等适应症上的治疗潜力。这种方法或代表了一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法。
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