罗沙司他心血管安全性获权威数据验证，百亿美元EPO市场受冲击！
2019/6/6 14:29:08雪球 世界医疗科技资讯
近日，全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)——罗沙司他(商品名：爱瑞卓)的一项针对欧美更广泛人群的全球III期临床研究结果公示，其心血管安全性得到验证。
作为阿斯利康、珐博进共同开发的全球新药，罗沙司他已于2018年12月在国内获批用于慢性肾脏病透析患者的贫血治疗，包括血液透析和腹膜透析患者。
据统计，我国终末期肾病(俗称尿毒症)患者人数为200万左右，而透析人数仅70万人，不足需要透析患者的一半。我国整体透析治疗率远低于全球平均治疗水平，透析治疗需求远未满足。而同步，由于对肾性贫血了解和重视不够，大批患者透析前未接受过纠正贫血治疗或治疗不充分、达标率低，导致病情加速发展，既增加经济负担，也增加透析风险、心血管风险和死亡风险。
从这个意义上讲，罗沙司他如能应用于我国透析患者，对我国慢性肾病群体延缓病情发展有非常重要意义。
此外，对于将罗沙司应用于非透析患者的贫血治疗，阿斯利康与珐博进也已提交上市申请。目前，该申请已进入国家药品审评中心的审核流程中，有望于2019年下半年获批。届时，罗沙司他将满足更多中国慢性肾脏病患者的治疗需求，进一步撬动肾性贫血用药市场格局。
欧美更广泛人群中，罗沙司他的有效性和安全性得到验证
此次罗沙司他针对欧美的更广泛人群的全球三期临床研究项目，由阿斯利康、珐博进和安斯泰共同实施，样本来自50多个国家，总量高达9000多名患者，为心血管安全性评估，是罗沙司总体效益风险评估的一部分。具体结果如下：
1,初始非稳定透析患者：1500多例初始非稳定透析患者的数据显示，在首次出现MACE+事件这一指标上，罗沙司他优于阿法依泊汀。在MACE安全性方面，罗沙司他相比阿法依泊汀具有降低MACE心血管风险的趋势。
2,非透析患者：4300多名非透析患者数据显示，罗沙司他和安慰剂相比更具有效性，可通过减缓肾小球滤过率(eGFR)降低的速度延缓肾功能下降。基于95% CI的上限小于预先设定的非劣效性界限，认为罗沙司他与安慰剂相比在首次发生MACE+方面的安全性为非劣效性。罗沙司他与安慰剂在MACE风险方面没有临床意义差异。MACE和MACE+安全性分析结果显示，使用ITT分析表明罗沙司他与安慰剂相当。
3,透析依赖患者：4000多名稳定透析患者数据显示，首次发生MACE+的相对风险的95% CI(置信区间)的上限小于预先设定的非劣效性界限。据此认为，罗沙司他与阿法依泊汀的MACE风险在这类患者群体中没有临床意义上的差异。
上述心血管安全性分析采用的是1.3的非劣效界值。根据FDA指南要求，在新药上市前需证明药物的心血管风险小于1.8(亦即排除大于1.8)，上市后的心血管风险小于1.3(亦即排除大于1.3)。
此次罗沙司他的心血管安全性分析结果，在MACE+风险方面，完全符合欧洲监管部门的要求，即相对风险95%上限达到非劣效性(小于1.3)。而在NDA预备会议上，珐博进与美国监管部门曾就1.3非劣效值展开激烈讨论，希望最终确定评估标准。珐博进表示，本次心血管安全性分析共有几种不同的衡量标准，如MACE、MACE+、MACE CV、timed MACE +、time MACE。但无论在何种情况下，罗沙司他的分析结果始终低于1.3非劣效值，这也是ITT中的标准非劣效性比较。
综合来看，罗沙司他的有效性和安全性显著，且在其他方面仍存在巨大优势。
安全性获全球验证，对中国患者意义尤为重大
尽管此次全球三期研究结果一经公示，曾经引起股价的下跌，但据分析人士认为，这主要是因为市场预期过高，而此次结果似乎又不具确定性所致。事实上，业内人士指出，此次研究不仅证实了国内临床三期试验，其关于罗沙司他“可有效纠正和维持透析肾性贫血患者的血红蛋白水平”的结论，还证实了该药对延缓肾功能下降的效果。
资料显示，我国慢性肾病发病率高达10.8%，患病人数已达到1.2亿人。而作为并发症，肾性贫血在此类患者中广泛存在，在非透析患者中甚至高达50%以上。
由于此前重视度不够或者治疗依从性差导致治疗效果不佳等原因，未得到有效控制的肾性贫血加快了慢性肾病患者病情的发展。据统计，每年约有1%的患者进入终末期。
虽然随着科技的发展，坚持合理透析存活20年以上的病例越来越多，但需要看到，由于经济等原因，在需要透析的患者中，约一半并没有接受透析治疗，面临更多并发症及更高死亡风险。即便可以承受透析治疗的患者，也需要付出更高昂的代价。
而事实上，据海军军医大学长征医院肾内科梅长林教授介绍，如果慢性肾脏病能够早发现、早治疗，病情就可得到良好控制，甚至可以逆转。
基于这一认识，罗沙司他的有效性和安全性在更广泛人群中得到权威验证，对中国慢性肾脏病患者意义尤为重大。
从中国出发，罗沙司他撬动全球百亿美元市场
事实上，慢性肾脏病已非我国专属，而是全球性问题，影响至少2亿人。
对于影响至深的肾性贫血，目前标准治疗方法为促红细胞生成素(EPO)替代，阿法依伯汀等红细胞生成刺激剂(ESAs)加静脉铁剂，以提高患者血红蛋白(Hb)含量。这种疗法需要皮下注射，往往依从性较差，治疗效果不尽人意，还存在铁过载等不良反应。
作为首个口服HIF-PHI药物，罗沙司他能够在氧分压正常的情况下抑制 HIF-脯氨酰羟化酶，稳定 HIF-α，促内源性 EPO 生成及改善铁吸收利用，综合调控促进红细胞生成。
据复旦大学肾脏研究所所长林善锬教授介绍，罗沙司他和传统治疗手段在纠正肾性贫血上是完全不同的机制，它是对肾性贫血治疗有了全新的认识后开发出来的全新机制药物。从肾科医生角度看，罗沙司他是肾科领域革命性的进展，就像实现透析、肾移植对患者的贡献一样。“不可否认ESAs曾在历史上有过重大贡献，但罗沙司他是无可辩驳的全面性超越”。
作为肾性贫血治疗的主力，以ESAs加静脉铁剂的EPO替代疗法，仅国内市场就超过百亿元。全球市场早在2015年就达到150亿美元，且上升趋势明显。
如果此次罗沙司他用于非透析肾病患者的贫血治疗的上市申请得到批准，则其市场空间无疑将进一步扩大，甚至直接冲击EPO市场。
在我国鼓励药械创新的政策环境下，罗沙司他也成了历史上首个全球研发中国首发的1.1类新药。阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊在接受媒体采访时还曾表示，公司要加大在中国本土新药研发的投入，不仅为中国患者率先带来创新药物，也要出口到其他国家去。
现在这个目标正在实现。虽然下半年才正式上市，罗沙司他已经开始通过捐赠的方式造福中国患者。
从中国出发走向全世界。据相关报道，目前，珐博进正就此次发布的全球三期临床试验结果与美国药品管理局(FDA)进行沟通，尚待进一步公布进展。
随着罗沙司他登陆欧美等市场，业界分析，该药到2023年销售额有望达到20亿美元，而以此为起点，未来该药真正广泛用于非透析慢性肾脏病患者之时，年销售额有望达到50亿美元。届时全球超百亿美元的EPO市场也将迎来震荡。
近日，阿斯利康公布其罗沙司他全球III期临床研究心血管(CV)安全性汇总分析结果。本次试验评估了罗沙司他在非透析(NDD)、初始非稳定透析(ID)和稳定透析的慢性肾脏病(CKD)患者人群中贫血治疗的有效性和安全性。
评估在非透析、初始非稳定透析和稳定透析的慢性肾脏病患者人群中的心血管安全性
在初始非稳定透析患者人群中，罗沙司他的安全性优于阿法依泊汀；在非透析患者人群，安全性与安慰剂相当
上海2019年5月16日 /美通社/ -- 近日，阿斯利康公布其罗沙司他全球III期临床研究心血管(CV)安全性汇总分析结果。罗沙司他是全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)。本次试验评估了罗沙司他在非透析(NDD)、初始非稳定透析(ID)和稳定透析的慢性肾脏病(CKD)患者人群中贫血治疗的有效性和安全性。
心血管安全性汇总分析是罗沙司他整体获益风险评估的组成部分，相关数据将用于同监管部门开展注册前的沟通。该试验将心血管安全评估的关键终点之一设为主要不良心血管事件(定义为MACE)，通过对比罗沙司他和安慰剂在非透析患者中的使用，以及罗沙司他和阿法依泊汀在透析患者中的使用，汇总分析了全因死亡率、卒中和心肌梗死的复合数据。另一安全性关键终点设为不良心血管事件外加需住院治疗的心力衰竭和需住院治疗的不稳定性心绞痛(定义为MACE+)。
非透析(NDD)患者的MACE和MACE+结果
在对4300多名非透析患者进行的汇总分析中，基于所有的判定性证据，其MACE和MACE+的分析结果未显示罗沙司他和安慰剂间存在临床意义上的差异。
初始非稳定透析(ID)患者的MACE和MACE+结果
在针对1500名初始非稳定透析患者进行的汇总分析中，其MACE和MACE+分析结果表明，在初始非稳定透析患者的贫血治疗中，罗沙司他比阿法依泊汀展现出更好的安全性。由于稳定透析患者的透析治疗和促红素使用相对稳定，本次试验将1500名初始非稳定透析患者预设为透析患者人群中的亚组，以更好展现罗沙司他和阿法依泊汀的比较结果。
透析(DD)患者的MACE和MACE+结果
在对约4000名透析患者进行的汇总分析中，基于所有的判定性证据，其MACE和MACE+分析结果未显示罗沙司他和阿法依伯汀间存在临床意义上的差异。
阿斯利康全球执行副总裁，生物制药研发负责人Mene Pangalos表示：“罗沙司他是一款全新机制的创新药物，我们非常高兴向大家分享该药物迄今在全球规模最大的临床研究项目结果。这也是继2018年12月OLYMPUS和ROCKIES研究试验达到主要疗效终点以来，罗沙司他又一项针对肾性贫血治疗研究的积极结果。目前，在全球慢性肾脏病患者群体中，仍存在大量未被满足的医疗需求。我们期待能继续与珐博进携手，共同推动罗沙司他注册申请的相关事宜。”
目前，罗沙司他的整体安全性分析仍在持续进行，并将持续补充其整体获益和风险评估报告。
阿斯利康和珐博进公司将启动与美国食品药品监督管理局(FDA)的相关沟通，为该药注册事宜进行准备，并预计于2019年下半年提交申请。目前，中国国家药品监督管理局已批准罗沙司他用于慢性肾脏病透析患者的贫血治疗。
关于罗沙司他
罗沙司他是首个在中国获批上市的肾性贫血口服新药，于2018年12月获得国家药品监督管理局(NMPA)的上市批准，用于慢性肾脏病透析患者的贫血治疗。该药品在中国获批上市前尚未在其他任何国家上市。作为全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，罗沙司他通过促进内源性促红细胞生成素生成，改善铁的吸收，降低铁调素，不受炎症对血红蛋白及红细胞生成的消极影响，有效促进红细胞生成。罗沙司他已经被证实能够诱导红细胞生成。在慢性肾脏病患者的多个亚群中，罗沙司他能够维持红细胞生成素水平处于或接近正常生理范围，进而增加红细胞数量，同时不受炎症状态影响，也可避免静脉补铁。
关于阿斯利康
阿斯利康是一家科学至上的全球性生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、呼吸，以及心血管、肾脏及代谢三大治疗领域。阿斯利康的业务遍布100多个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息，请访问www.astrazeneca.com。
关于阿斯利康中国
自1993年进入中国以来，阿斯利康坚持科学至上，注重创新，以满足中国不断增长的健康需求，实现“开拓创新，造福病患，成为中国最值得信赖的医疗合作伙伴”这一宏伟愿景。阿斯利康的中国总部位于上海，在全国拥有逾10,000名员工。公司在无锡和泰州投资建有生产基地，并在无锡建立了中国物流中心。在中国，阿斯利康的业务重点主要集中在中国患者最需要的治疗领域，包括呼吸、心血管、代谢、肿瘤、消化、肾脏疾病。2017年，阿斯利康中国商业创新中心在无锡落地，旨在探索创新的健康物联网诊疗一体化全病程管理解决方案。同年，阿斯利康与国投创新合资成立迪哲(江苏)医药有限公司，以加快本土新药研发步伐，造福中国患者。
消息来源：阿斯利康
相关链接：
http://www.astrazeneca.com
2019 年 5 月 9 日，FibroGen 和阿斯利康分别在官网发布消息，公布了罗沙司他全球多个 III 期临床试验心血管安全性的汇总分析(pooled analysis，又称整合式分析)的积极结果【1】。
罗沙司他是 FibroGen 优先为中国患者打造的一款 first in class 新药，领先其他国家率先在中国上市，备受行业关注。那么我们该如何分析罗沙司他此次的心血管安全性结果？
首先需要先解释一下 FibroGen 此次为了评估罗沙司他心血管安全性而采用的两个主要终点：1)MACE，是指全因死亡、卒中和心肌梗死事件的复合终点，是 FDA 认可的关键心血管安全性终点之一。2)MACE+，是指全因死亡、卒中、心肌梗死事件以及因心衰或者不稳定心绞痛需要住院的复合终点，是欧洲药品管理局(EMA)比较认可的首要安全性终点。
FibroGen 官网此次发布的新闻，提供了罗沙司他在 3 类慢性肾性贫血患者中的心血管安全性分析简要结果【1】。其中还特别指出：心血管安全性分析采用的是 1.3 的非劣效界值。这句话更是容易被大家忽略，但背后的信息量其实是很大的。
何为 1.3 非劣效界值
如果是熟悉糖尿病新药研发和心血管安全性评估的朋友，对这句话应该不会感到陌生。因为 FDA 对糖尿病新药心血管安全性的要求正是采用「1.3 的非劣效界值」。
2008 年 FDA 发布指南要求所有糖尿病药物开展心血管安全性临床试验【2】。FDA 指南对评估糖尿病药物的心血管安全性中，推荐分以下三种情形(申请上市前，此外要求荟萃分析报告囊括充足的详细资料)：
1)II/III 期临床试验与对照组的安全性事件整合分析(荟萃分析)，比较试验组相对风险(risk ratio)的 95% 双侧置信区间上限小于 1.8。如果大于 1.5 又小于 1.8，则在提交上市前需要增加一个大型临床试验。
2)如果上市申请前的临床数据显示，试验组增加相对风险的 95% 双侧置信区间上限大于 1.3 小于 1.8，则需要上市后心血管安全性临床研究，要求相对风险的 95% 双侧置信区间上限小于 1.3。
3)如果上市申请前的临床数据显示，试验组相对风险的 95% 双侧置信区间上限小于 1.3 且总体效益风险比支持批准，则可能不需要上市后心血管安全性临床研究。
图片来源：Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting October24-25, 2018. Introductory Remarks.
总体来说，就是要求在新药上市前证明其心血管风险小于 1.8(亦即排除大于 1.8)，上市后心血管风险小于 1.3(亦即排除大于 1.3)。
如何正确理解
差异的「临床意义」与「统计学意义」？
「临床意义」与「统计学意义」，这是完全不同的两个概念。统计学有意义的差异，不一定是临床有意义的差异，反过来也是如此。临床意义上的差异和统计学意义上的差异在作为安全性评估依据时，有这么几种情况：
1)如果差异在临床上和统计学上都有意义，那就没有话好说了，需要增加风险提示，可能还要额外增加临床试验；2)如果差异只是临床意义上而不是统计学意义的，校验效能不足，那就可能要通过加大样本量等方式提交检验效能，开展新的临床试验，这是一件悲伤的事情；3)情况还算好的就是有统计学意义上的差异，但是无临床意义的差异了。4)最好的结果是既无统计学意义的差异，也无临床意义的差异
从 FibroGen 官网新闻措辞上看，DD-CKD 患者和 NDD-CKD 患者的 MACE 安全性无临床意义的差异【1】。最坏的情况可能就是 MACE 的统计学 p 值稍微小于 0.05，而 MACE 风险没有临床意义的差异，当然还要看诸如 OR 值、RR 值、HR 值、95%CI 等。
根据 FibroGen 目前公布的罗沙司他 pooled analysis 分析结果，推测药品标签可能会有 3 种情形：一种是无风险提示，一种是有风险提示，最坏的第 3 种结果是提示风险同时要求企业开展上市后研究。当然最终结果如何，我们还是要看 FibroGen 进一步公开的安全性数据以及欧美监管机构的批准决定。
最后做一点延伸，安全性评的统计方法是采用 pooled analysis 还是 meta analysis？其实两种方法各有优劣。经常看 FDA 医学审评报告或者统计方面审评报告的同学，应该知道这两种统计学方法都有用于药物安全性分析上市申请的案例，对 pooled analysis 感兴趣的同学可见文末参考资料【3】。
参考资料
[1] FibroGen Announces Positive Topline Results from Pooled Safety Analyses of Roxadustat Global Phase 3 Program：http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c = 253783&p = irol-newsArticle&ID = 2398154
[2]Guidancefor Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in NewAntidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes：https://www.fda.gov/media/71297/download
[3]Poolingclinical data：keypoints and pitfalls：https://lexjansen.com/phuse/2012/dh/DH01.pdf https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1611593
导读：2019年5月9日，FibroGen和阿斯利康划分在官网发布音讯，颁发了罗沙司他全世界多个III期临床执行心血管安然性的汇总解析(pooled analysis，又称整合式分析)的踊跃终归。然则这个被动
2019年5月9日，FibroGen和阿斯利康划分在官网发布音讯，颁发了罗沙司他全世界多个III期临床执行心血管安然性的汇总解析(pooled analysis，又称整合式分析)的踊跃终归。
然则这个被动终于发表后，FibroGen的股价反而下跌了不少，很大程度上是因为此前局部投资人对该结果预期较高，但这次公布的究竟犹如具备不肯定性。今朝，FibroGen正就该毕竟与美国药品筹算局(FDA)发展相通，尚待进一步宣布搁浅。
罗沙司他是FibroGen优先为中国患者产的一款first in class新药，争先其他国家率先在中国上市，备受行业关注。国家药品监督治理局(NMPA)能够争先西洋做出准予，就阐明罗沙司他的病例风险-获益是可以承受的，那么咱们该如何对待罗沙司他此次的心血管安全性到底？罗沙司他在东瀛获批上市的远景如何，可否如期获批？我们克日基于pooled analysis的终究再进一步深化阐发一下。
为了方便大家理解后背的信息，须要先解释一下FibroGen这次为了评估罗沙司贰血汗管安全性而采用的两个主要止境：1)MACE，是指全因殒命、卒中与心肌梗死事情的复合止境，是FDA抵赖的环节血汗管安全性止境之一。2)MACE+，是指全因出世、卒中、心肌梗死事件以及因心衰能够不坚宁神绞痛紧要住院的复合尽头，是欧洲药品整治局(EMA)对照供认的首要平安性绝顶。
罗沙司他的血汗管安然性毕竟
FibroGen官网此次发布的新闻，提供了罗沙司他在3类慢性肾性贫血患者中的血汗管平安性分析扼要到底。具体下列：
透析依托性慢性肾病患者(DD-CKD患者)：汇总阐发了约4000例DD-CKD患者的数据，初次产生MACE+的相对于风险的95% CI(信任区间)的下限小于起先设定的非劣效性腹地。据此认为，罗沙司他与阿法依泊汀的MACE风险在这种患者群体中不有临床意思上的差异。
新发透析事故慢性肾病患者(ID-CKD患者)：汇总赏析了1500多例ID-CKD患者(DD-CKD患者的亚组)的数据。在初度泛起MACE+事变这一指标上，罗沙司他优于阿法依泊汀。在MACE保险性方面，罗沙司他相比阿法依泊汀具有低沉MACE血汗管风险的趋势。
非透析托付性慢性肾病患者(NDD-CKD患者)：汇总剖析了约4300例NDD-CKD患者的数据，基于95% CI的下限小于开初设定的非劣效性界限，认为罗沙司他与劝解剂相比在初次发生发火MACE+方面的平安性为非劣效性。罗沙司他与安抚剂在MACE风险方面没有临床含义差异。MACE与MACE+平安性剖析终归展示，应用ITT阐发表明罗沙司他与劝慰剂相称。
下面这些信息初一看确实有些晦涩，非行业人士很抽象这些保险性到底的定性表述对付这个first in class新药在欧美上市蓝图的含意。FibroGen官网新闻稿中还特别指出：上述心血管平安性综合采纳的是1.3的非劣效界值。这句话更是简单被人人疏忽，但迎面的信息量实际上是很大的。
何为1.3非劣效界值
要是是分明糖尿病新药研发和血汗管平安性评估的友人，对这句话应当不会感觉生僻。文迪雅事情后，FDA对糖尿病新药血汗管保险性的要求正是接纳“1.3的非劣效界值”。
2007年NEJM的一篇汇集剖析(meta analysis)文章指出罗格列酮会增加心血管风险，随后2008年FDA发布指南要求全部糖尿病药物睁开心血管安然性病例履行。FDA指南对评价糖尿病药物的血汗管保险性中，保举分以下三种现象(要求上市前，其它要求会萃赏析呈报搜聚紧缺的详细资料)：
1)II/III期临床执行与对照组的保险性事故整合解析(羁縻剖析)，比拟履行组相对风险(risk ratio)的95%双侧相信区间上限小于1.8。假定大于1.5又小于1.8，则在提交上市前需求增进一个大型病例执行。
2)若是上市要求前的临床数据浮现，试验组添加相对于风险的95%双侧置信区间上限大于1.3小于1.8，则需要上市后心血管平安性病例研究，要求相对风险的95%两侧信赖区间下限小于1.3。
3)假如上市要求前的临床数据闪现，执行组相对于风险的95%双侧置信区间下限小于1.3且小我私家效益风险比支持同意，则可能不需求上市后心血管平安性病例钻研。
起原：Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting O首席技术官ber24-25, 2018. Introdu首席技术官ry Remarks.
小我来说，便是要求在新药上市前证明其心血管风险小于1.8(亦即清扫大于1.8)，上市后血汗管风险小于1.3(亦即扫除大于1.3)。
2008年以后，有的糖尿病新药在获批从前就也曾创议了心血管安全性实行(如恩格列净)，有的在获批曩昔并未动员心血管平安性执行(如利拉鲁肽)。以第一个飞腾血汗管风险的糖尿病新药恩格列净为例，其上市前的大型心血管平安性实验EMPA-REG钻研的中期赏析不适宜下限小于1.3的要求(HR 0.74，95%CI：0.4-1.4)，是以上市后继续进行血汗管保险研究，终极毕竟是MACE/MACE+保险性相对风险95%上限达到非劣效性(小于1.3)，MACE照旧优效。
其他药物的血汗管安全性，如COX-2压制剂，也是采纳1.3的安全性非劣效界值。COX-2打败剂(特别是万洛)的心血管安全性也曾闹得满城风雨，厥后辉瑞在FDA的要求下开展了塞来昔布的2.4万例患者的大型心血管保险性实行(PRECISION研讨),终极证实了塞来昔布的心血管安然性，PRECISION临床中使用的就是1.3的保险性非劣效界值。
罗沙司他环球上市近景如何？
绕远了，我们回到如何看待罗沙司他环球心血管平安性pooled analysis终究这个话题上。
第一、慢性肾病血虚会减轻患者肾功能消弱，增长患者心血处事件与出世风险(此类血虚引起的并发症最主要是心力弱竭，梗概遽然间脑血供给不足-脑卒中)。对于刚开始不倔强透析的CKD患者(ID-CKD患者)，罗沙司他的MACE+风险优于尺度疗法阿法依泊汀，MACE趋向优于阿法依泊汀。也就是说，罗沙司他可以消沉新发ID-CKD患者的血汗管风险。
第二、罗沙司他医治DD-CKD患者与NDD-CKD患者的MACE+安然性都小于糖尿病药物心血管保险的1.3非劣效界值，此方面的心血管平安性，按FDA以往的要求不有标题问题。假如换做支持证据足的糖尿病药物，可能都不紧要上市后心血管平安性研究。
第三、DD-CKD患者与NDD-CKD患者的MACE平安性于规范疗法相比无临床含义的差异，投资人唯一的担心可能源头于此。
FDA核准的糖尿病药物中，血汗管安全性终点有的应用MACE(索马鲁肽)，有的应用MACE+(ertugliflozin，埃格列净)，有的同时运用MACE/MACE+(恩格列净、阿必鲁泰)，实际上应用哪一个无所谓，环节是看心血管风险的安全性。
这里咱们还需求精确理解差异的“临床含意”与“统计学意义”，这是彻底不同的两个概念。统计学有寄义的差异，纷歧定是病例有心义的差异，反过来也是如斯。病例寄义上的差异和统计学寄义上的差异在作为安全性评估依据时，有这么几种情况：
1)假如差异在病例上和统计学上都有心义，那就没有话好说了，必要增多风险提示，可能还要特别增加临床履行；2)假设差异只不过病例意义上而不是统计学意思的，校验效能不够，那即可能要经过加大样本量等方式提交查验效能，睁开新的病例实行，这是一件哀痛的事情；3)状况还算好的即是有统计学含义上的差异，然则无病例意义的差异了。4)最好的终归是既无统计学意义的差异，也无病例意义的差异。
从FibroGen官网新闻措辞上看，DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE安然性无病例意思的差异。最不好的环境可能就是MACE的统计学p值稍微小于0.05，而MACE风险没有病例含义的差异，当然还要看诸如OR值、RR值、HR值、95%CI等。只管没有宣布详细数据，但心血管保险性应当不有什么题目。慢性肾病患者的主要心血管风险是心衰，罗沙司他极多是在飞扬心衰和心绞痛风险方面更好一些，受此驱动MACE+略微比MACE好些。由于没有详细数据，凭猜度做以下图例，仅供参考。
FibroGen今朝揭晓的罗沙司他pooled analysis分析到底的确是被动的，心血管平安性理应不会成为其获批上市的阻滞，失掉东洋许可上市的概率十分大，料到药品标签可能会有3种气象：一种是无风险暗指，一种是有风险提醒，最欠好的第3种毕竟是默示风险同时要求企业开展上市后研讨。当然最终事实若何，咱们照旧要看FibroGen进一步公开的安全性数据以及东瀛禁锢机构的准予抉择。
综合现有公然信息来看，罗沙司他在血汗管安全性上非劣效，以致有部份人群比规范疗法阿法依泊汀优效，在减缓eGFR(肾丑化) 、治疗血虚方面则显现优效，再加之口服给药(相对于EPO的注射)、无需静脉打针补铁、不显然抬高红细胞天生素水平(预防EPO类产品的不良反应)方面的优势，罗沙司他关于慢性肾病贫血患者小我来讲是一个习见的好药。
末了做一点延伸，保险性评的统计方法是采纳pooled analysis照旧meta analysis？确凿两种办法各有长短。经常看FDA医学审评报告可能统计方面审评呈文的同砚，应该晓得这两种统计学法子都有用于药物安全性阐发上市申请的案例，比喻礼来的JAK压制剂Baricitinib等于使用pool ed analysis结果，当然创造无MACE风险，但缔造其增加血栓风险，所以终极只允许了2mg规格。对pooled analysis感趣味的同砚可以看看诺华公司研讨职员写的质料，见文末参照材料[4]。
罗沙司他-如何成为重磅炸弹？
罗沙司他
，12月18日中国全球首发上市
，批准用于慢性肾脏病
(CKD
)透析患者的贫血治疗
，包括血液透析和腹膜透析患者
。在年底这样的重磅消息不断刷新着屏幕
，可谓是肾病透析患者的福音
，为何罗沙司他成为了如此重磅的产品？首先
，罗沙司他是以卓越的临床治疗优势进入优先审评；其次罗沙司他选择在中国首发
，也是难得的全球创新药物在国内首先上市
，而非美国或者欧洲
。科睿唯安预测本品在 2022 年的销售额可达 20 亿美元
，而EvalutePharma分析师则预测本品的销售额峰值可达58-81亿美元
。首先我们来看罗沙司他的治疗领域市场如何？
巨大的市场空间
中国成年人群慢性肾脏病患病率为的10.8%
，患者人数大约为1.2亿
，我国终末期肾病患者人数接近200万
，慢性肾脏病增长率将超过17%
，接受透析的患者人数近40万
，年增长率高达15%~20%, 肾性贫血在透析患者发病率高达98.2%
，但透析患者的贫血治疗达标率
(Hb≥11g/dL
)仅为21.3%
。
2018年ASN年会来自美国非透析CKD
(NDD-CKD
)近百万人群大样本的研究数据显示
，CKD3期以上患者中有16.9%的患者存在轻度贫血
，4%为中度贫血
，0.6%为严重贫血
，合计21.5%
。在686649名高危NDD-CKD患者中
，贫血发病率为110.3/千患者年
，近十分之一
。而国内贫血的发生率更高
，一项对肾脏科门诊和住院CKD患者贫血状况的调研显示
，CKDl—5期患者贫血患病率依次为
：22.0%
、37.0%
、45.4%
、85.1%和98.2%
。透析与非透析CKD患者贫血患病率分别为98.2%和52.0%
。
除了肾性贫血这个高速增长的市场
，通过适应症的扩展
，未来也可以应用于肿瘤相关性的贫血
。肿瘤相关性
(Cancerrelatedanemia,CRA
)发生率高达60%
。2012年中国CRA调查显示
，共有7972例肿瘤患者有Hb记录
，平均Hb为
(114.48±19.64
)g/L
，CRA发生率为60.83%
，其中轻度贫血40.84%
，中度贫血15.67%
，重度贫血3.47%
，极重度贫血0.84%
。
现有的治疗手段及其问题
使用红细胞生成刺激剂
(ESAs
)辅以补铁
，是目前 CKD
(慢性肾病
)患者贫血主要的治疗方案
。
*TSAT转铁蛋白饱和度,SF铁蛋白
而国内促红EPO市场主要是三生制药占据大半
，由于EPO既可用于慢性肾病引起的贫血
，也可用于癌症化疗引起的贫血
，还可用于长期服用某些药物导致的贫血
，如齐多夫定
。我国EPO市场远未饱和
，市场处于爆发阶段
。未来的几年里
，我国的EPO市场必将高速增长
，2025预期将达50亿元人民币
。但由于罗沙司他上市
，EPO产品增速必将会受到影响
。
EPO产品包括普通EPO和长效EPO两种
。中国市场针对慢性肾衰致贫血的EPO产品为普通EPO产品
，尚无已上市销售的长效EPO产品
。目前治疗首发的劣势
：普通EPO产品存在给药频繁
、造成患者红细胞数量波动大等不足
，并易引发血栓等不良后果
。而长期的注射也给病人带来了不少的烦恼
。长效化产品目前均处于临床前期 EPO的使用可能引发严重的不良心血管反应
，而贫血控制注射的铁剂潜在风险也很高
，临床急需一种可用于肾性贫血治疗的高效安全的创新药物
，最好是口服制剂
。
低氧诱导因子脯氨酰羟化酶
(HIF-PH
)抑制剂
(罗沙司他
)应运而生
随着罗沙司他的上市
，同靶点下的药物也备受关注
，如Akebia的vadadustat
、GSK的Daprodustat以及Bayer的molidustat
，Akros的Enarodustat
。大多数都进入临床三期
。
通过稳定HIF
，抑制其降解
，激活相关基因的转录
，产生相应的生理反应
，适度增加促红素的浓度
，提高促红细胞生成素
(EPO
)受体的敏感性
，协调红细胞的生成
，降低铁调素水平
，增加转铁蛋白受体含量及活性
，促进铁的吸收利用
，而且耐受良好
。
HIFα主要有HIF-1α和HIF-2α两种
。在人体和鼠类模型里
，肾纤维母细胞在缺氧条件下会直接激活HIF-2α
，而不激活HIF-1α
。这一事实表明在正常的促红细胞生成素的产生中
，HIF-2α起着更为重要的作用
，而发现PHD2是主要参与调控与促红细胞生成素相关的HIF-2α水平的酶
。
综上
，罗沙司他虽然选择性不强
，但半衰期最长
，每周只需三次给药
。
罗沙司他的上市临床数据主要来自在中国进行的治疗透析依赖
(DD
)和非透析依赖
(NDD
)的 CKD 患者贫血的两项 III 期临床试验以及日本腹膜透析
(PD
)和血液透析
(HD
)的 CKD 人群中进行的两项 III 期临床试验
。具体的临床数据不再具体讲述
，总之与EPO的对比研究都发现其非劣效性以及对一些铁参数更好的改善
。而评估新型贫血药物roxadustat
(罗沙司他
)治疗慢性肾脏病
(CKD
)患者贫血的2个III期临床研究OLYMPUS
(非透析依赖
)和ROCKIES
(透析依赖
)均达到了主要终点
，这些更为长期大规模的研究结论也与之前的研究保持了一致性
。此外
，罗沙司他还在积极开展骨髓增生异常综合征相关的贫血的治疗适应症拓展
。
一些隐忧
罗沙司他主要的不良反应是头疼
，背痛
，疲劳
，腹泻
，大多数比较轻微
，耐受性良好
。但从作用机制上来看
，受HIF调节的靶基因超过100种
，在包括调节能量代谢
、血管再生
、EPO合成
、调节炎症
、维持铁稳态
、调控细胞增生和迁移
、调节细胞与细胞外基质(ECM)间的相互作用等众多生理及病理过程中发挥重要的作用
。VEGF是受HIF调节的重要细胞因子
，其在促进血管病的发生从而潜在地促进肿瘤浸润和转移中具有重要意义
。EPO基因表达主要受PHD2调控
，而上述PHI对促进EPO基因表达均为非特异性使用FG-4592干预CKD小鼠6 d
，即可以明显增强高磷诱导的血管钙化
，且以上临床研究并未评估PHI对血管钙化的影响
。
总之
，EPO 类似物在改善肾性贫血的同时
，会导致血压升高
、血栓生成
、皮下给药不便等问题存在
，输血治疗费用昂贵
，铁剂会导致过敏且只适合伴缺铁的肾性贫血
。罗沙司他口服给药
，能够适量升高EPO 的浓度
，有效地减轻EPO 类似物导致的不良反应
，同时降低了血清铁调素
、改善铁代谢
，减少补铁的可能性
，可为临床提供一种治疗肾性贫血的新手段
作者：jivekidd
来源：雪球
参考资料
1. FibroGen's Roxadustat Shows A Clear Positive Phase III MACE Result, But Future Sales Remain Uncertain:https://seekingalpha.com/article/4265892-fibrogens-roxadustat-shows-clear-positive-phase-iii-mace-result-future-sales-remain-uncertain?from=groupmessage&isappinstalled=0
2. FibroGen Announces Positive Topline Results from Pooled Safety Analyses of Roxadustat Global Phase 3 Program:http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=253783&p=irol-newsArticle&ID=2398154
3. Pooled analyses of the roxadustat global Phase III programme confirmed cardiovascular safety https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/pooled-analyses-of-the-roxadustat-global-phase-3-programme-confirmed-cardiovascular-safety.html
4. Guidancefor Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in NewAntidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes:https://www.fda.gov/media/71297/download
5. 中国上市的首个first in class新药，欧美何时批准?罗沙司他最新心血管安全性结果分析 https://mp.weixin.qq.com/s/LQ-3veHDl6ZPscCTd8iykQ
6. 我国血液透析行业研究报告
7. 肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组. 肾性贫血诊断与治疗中国专家共识[J]. 中华肾脏病杂志, 2013, 29(5):389-392.)
8. 张路霞，王芳，王莉等，中国慢性肾脏病患病率的横断面调查，中华内科杂志，2012,51:570
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