ASCO2019肺癌专辑| 肺癌研究新成果，展现晚期肺癌治愈的新希望
2019/6/19 16:00:05World MT 世界医疗科技资讯
免疫治疗药物派姆单抗提高晚期NSCLC患者五年生存率达到18%
近日，一项由美国耶鲁大学癌症中心(YCC)和Smilow肿瘤医院参与的新研究中，癌症免疫治疗药物派姆单抗(pembrolizumab、Keytruda)提高了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存率。NSCLC被认为是一种极具侵袭性的致命癌症。该研究结果近日已发表在《Journal of Clinical Oncology》和美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上。
该研究共同作者、参与第一阶段临床试验的YCC医学教授Joseph Paul Eder说：“这代表了肺癌治疗的一个结构性转变。五年前，这种晚期癌症的患者很难存活。现在，有了至少五年癌症无进展生存的患者，我们可以认为他们已经治愈了。”
Joseph Paul Eder
新的结果显示，在接受治疗五年后，这550名患者中有18%的人存活下来，而从未接受治疗患者生存率最高，达到23.2%，接受癌症治疗的患者生存率只有15.5%。
Ede说，虽然这项研究将派姆单抗作为单一疗法，但是此前有其他研究表明，将该药物与化疗或其他疗法联合使用能够进一步提高患者的生存率。这项研究是首次对派姆单抗对晚期肺癌的治疗作用进行评估，而且研究人员对接受该药物治疗的NSCLC患者已进行了长期有效性和安全性随访。
目前还有很多不同的派姆单抗试验正在进行，用于治疗多种癌症。
2017年，FDA批准将派姆单抗用于治疗具有特定遗传变化的肿瘤，而与肿瘤的位置无关，这是基于遗传变化批准的第一种抗癌药物。该药物目前已经被批准用于肺癌、头颈癌、膀胱癌、皮肤癌和霍奇金淋巴瘤的治疗。
派姆单抗的作用原理是让免疫系统的杀伤T细胞靶向癌症，它通过克服正常细胞对T细胞的天然“检查点”来做到这一点，这样免疫系统就不会攻击这些健康细胞。
FDA在2015年首次批准派姆单抗用于治疗PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者，因其他的疗法对这些患者都没有效果。2016年，FDA扩大了对该药的批准范围，允许它用于PD-L1高表达患者的一线治疗。2017年，派姆单抗被FDA加速批准为转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线联合治疗药物，无论PD-L1状况如何。
Eder说：“检查点抑制剂改变了游戏规则，它开启了一场针对癌症的药物革命。这种药物的目标是不同癌症类型的共同特征，而不是它们的发展方向。”
疾病控制率90%!首款KRAS G12C抑制剂闪亮登场
今日ASCO年会的亮点之一，无疑是安进带来的KRAS G12C抑制剂AMG 510。在对RAS基因进行了数十年的研究之后，这也是首款进入临床阶段的KRAS G12C抑制剂。在1期临床试验中，它的抗肿瘤活性充满潜力。
本研究一共招募了35名带有KRAS G12C突变的患者，他们患有不同的癌症类型，且先前均接受了2种及以上的其他治疗。在10名可评估的非小细胞肺癌患者中，有5名出现了部分缓解，另有4名病情稳定。因此，目前得到的疾病控制率为90%!安进的新闻稿指出，在数据截止之后，一名患者的情况得到了进一步改善，从部分缓解变成了完全缓解!
▲AMG 510的分子结构式(图片来源：C&EN)
本研究的主要终点是安全性。在测试的剂量水平中，目前尚没有观察到任何限制剂量的毒性。
这一结果令人振奋。安进的研发执行副总裁 David M. Reese博士指出，KRAS是人类最早发现的致癌基因之一，但由于其蛋白缺乏传统小分子药物的“结合口袋”，它一直被认为“无可成药性”。而通过对KRAS的解码，研究人员们发现了其蛋白表面一个隐藏的“沟槽”(groove)，这也让靶向KRAS成为可能。
“通过对突变KRAS蛋白的12号半胱氨酸进行不可逆的结合，AMG 510能将其锁定在失活状态。由于它对KRAS G12C有高度选择性，我们相信AMG 510无论是作为单药，还是与其他靶向疗法和免疫疗法进行组合，都有望带来高度的治疗潜力。” Reese博士补充道。
60%总体缓解!RET抑制剂拟明年申请上市
Blueprint Medicines是一家专注带来精准疗法的公司。今日，其公布了RET抑制剂BLU-667的最新进展：在带有RET融合突变的患者中，它的总体缓解率达到了60%!
在一项名为ARROW的临床试验中，研究人员们招募了近200名带有RET突变的癌症患者，其中有120名为RET融合突变的非小细胞肺癌患者。在数据截止时，共有48名肺癌患者得到了评估。研究表明，在35名先前接受过铂类化疗的患者中，有90%的患者其肿瘤尺寸在放射学影像中有所缩小。这些患者的总体缓解率为60%，包括1名完全缓解和20名部分缓解。此外在9名带有可测量脑转移的患者中，78%出现了脑部转移缩小。
▲BLU-667的分子结构式(图片来源：Cancer Discovery)
研究人员们指出，靶向疗法极大地改变了癌症的治疗，但迄今仍然没有靶向RET的新药获批。本次BLU-667所展现的数据有较高的缓解率，也支持这款新药在明年第一季度递交申请。目前，它已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。
多款MET抑制剂更新数据，缓解率喜人
在非小细胞肺癌中，带有MET突变的的病例约占总数的3-5%。针对MET突变，目前我们并没有获批的靶向疗法，因此这些患者的预后情况也不容乐观。
今天的ASCO年会上，多项MET抑制剂的研究结果得到了公布。第一款药物是capmatinib，最初由Incyte发现，并在2009年许可给了诺华(Novartis)。在一项名为GEOMETRY mono-1的临床试验中，研究人员们招募了97名晚期或转移性非小细胞肺癌患者，他们带有MET 14号外显子跳跃突变。
▲Capmatinib的分子结构式(图片来源：PubChem - NIH)
研究结果表明，无论患者先前是否曾接受过治疗，capmatinib均能带来富有潜力的效果。在初治患者和经治患者中，capmatinib的总体缓解率分别为68%和41%。两组患者的中位疗效持续时间分别是11.14个月，以及9.72个月。
基于这些结果，诺华计划在今年向美国FDA递交capmatinib的上市申请。先前，这款MET抑制剂已经获得了FDA授予的突破性疗法认定。
同日，德国默克(Merck KGaA)公司也公布了tepotinib的最新研究成果。在名为VISION的2期临床试验中，73名患者的疗效得到了评估。这些患者同样患有非小细胞肺癌，且通过液体活检或组织活检，确认带有MET 14号外显子跳跃突变。
▲Tepotinib的分子结构式(图片来源：PubChem - NIH)
对于经过液体活检确认的患者，独立评估委员会(IRC)得到的总体缓解率为50.0%，研究人员的结果为55.3%。而对于通过组织活检确认的患者，这两个数字分别为45.1%和54.9%。从中位疾病控制时间来看，对于液体活检和组织活检确认的患者，IRC给出的数字分别是12.4个月和15.7个月。对于这两类患者，研究人员给出的结果分别是17.1个月和14.3个月。
研究人员们指出，这些结果与先前tepotinib展示的疗效一致。液体活检的纳入，也将有助于患者的精准筛选。
靶向HER3的抗体药物偶联物U3-1402 I期安全性有效性数据
Safety and preliminary antitumor activity of U3-1402: A HER3-targeted antibody drug conjugate in EGFR TKI-resistant EGFRm NSCLC
EGFR TKI耐药性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗：靶向HER3的抗体药物偶联物U3-1402
讲者：Pasi A. Janne, MD, PhD
单位：Dana-Farber Cancer Institute
研究背景：目前，EGFR TKI耐药的NSCLC患者的治疗选择非常有限。HER3在大多数NSCLC肿瘤细胞中表达，临床前研究表明，靶向HER3的抗体药物偶联物U3-1402能够抑制EGFR TKI耐药型肺癌细胞的增殖(图1)。
图1. U3-1402结构示意图：全人源靶向HER3抗体，新型可切割的linker和拓扑异构酶I抑制剂
研究结果：这项多中心I期剂量递增研究正在评估U3-1402的安全性和有效性。15例对厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、Osimertinib耐药的转移性或不可切除的EGFRm NSCLC患者参与了该项研究(3个剂量水平：3.2、4.8、6.4毫克/千克)，U3-1402通过静脉输注给药。5例患者停止治疗：4例因疾病进展，1例因不良反应事件(AEs)。所有等级的治疗相关AEs(TEAEs)：恶心(60%)、呕吐(40%)、疲劳(33%)、食欲减退(27%)和脱发(20%)。≥3级的TEAEs：恶心(1/15)、缺氧(1/15)、血小板计数减少(2/15)(图2)。同时，U3-1402对特定基因亚型患者具有显著治疗效果(图3)。
图2. TEAEs汇总
图3. 不同基因亚型患者对U3-1402的响应
数据表明靶向HER3的抗体药物偶联物U3-1402治疗EGFR TKI耐药性非小细胞肺癌的安全性可控。
Repotrectinib治疗晚期ROS1非小细胞肺癌I期安全性有效性数据
Safety and preliminary clinical activity of repotrectinib in patients with advanced ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (TRIDENT-1 study)
repotrectinib治疗晚期ROS1融合的非小细胞肺癌的安全性和初步临床活性(TRIDENT-1研究)
讲者：Byoung Chul Cho, MD, PhD
单位：Yonsei University College of Medicine
研究背景：Repotrectinib是抑制ROS1的下一代ROS1 / TRK / ALK TKI，其效力比克唑替尼高90倍。临床前研究显示，Repotrectinib对所有已知的ROS1融合的抗性突变具有强大的抑制活性。
研究结果：在这项正在进行的I期研究(NCT03093116)中，初治和TKI难治晚期ROS1 / TRK / ALK 阳性实体瘤患者接受了Repotrectinib治疗。临床终点包括安全性、PK和ORR。75例实体瘤患者中有28例为NSCLC患者。结果表明，大多数AE是可控的，且等级为1-2级。常见(>20%)治疗相关的AE有头晕(49%)、味觉障碍(48%)、感觉异常(28%)和便秘(20%)(图4)。
图4. AEs汇总
对于TKI经治的NSCLC患者，绝大多数患者对Repotrectinib的治疗产生了响应(cPR)(图5)。
图5. TKI经治的NSCLC患者对Repotrectinib的响应
研究数据说明Repotrectinib具有良好的耐受性，并且在ROS1融合的患者中表现出显著活性。
免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界研究结果
Real-world outcomes of patients with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) and autoimmune disease (AD) receiving immune checkpoint inhibitors (ICIs)
自身免疫性疾病对免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界研究结果
讲者：Sean Khozin, MD, MPH
单位：FDA
研究背景：有关自身免疫性疾病影响免疫检查点抑制剂治疗aNSCLC的治疗结局的研究依然很少，这项回顾性研究即探求了自身免疫性疾病的影响。
研究结果：在2425例用免疫检查点抑制剂治疗的aNSCLC患者中，22%的患者存在AD。所有患者的中位OS为12.4个月(95%CI 11.3-13.5)。TTD、TTNT、rwPFS和OS在存在和不存在AD的两个队列之间没有显著差异(图6)。AD组的AE发生率没有增加。然而，活动性AD患者的亚组分析显示选择性AE的发生率较高，包括内分泌、胃肠道和血液疾病(图7)。
图6. 存在和不存在AD的两个队列中rwPFS、TTD、TTNT的比较
图7. 存在和不存在AD的两个队列中选择性AE的发生率
研究表明自身免疫性疾病对免疫检查点抑制剂治疗aNSCLC的治疗结局的影响甚微。
厄洛替尼联合雷莫卢单抗治疗EGFR患者降低死亡风险40%以上
非小细胞肺癌分为鳞癌和腺癌两种类型，肺腺癌中约有50%的患者存在EGFR突变。也是研究最为广泛及成功的突变之一，目前上市的靶向药有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达克替尼、奥希替尼等多种选择。
ASCO大会上报道了III期RELAY试验的结果，EGFR阳性非小细胞肺癌患者一线治疗，对比厄洛替尼单药，厄洛替尼联合ramucirumab(雷莫芦单抗)降低了40%以上的疾病进展或死亡风险。
中位随访时间为20.7个月，联合疗法的中位无进展生存期(PFS)为19.4个月，厄洛替尼单药组仅12.4个月。
亚组分析同样获益：
EGFR外显子19del突变，联合治疗组无进展生存期19.6个月，单独使用厄洛替尼为12.5个月；
EGFR外显子21L858R突变，联合治疗组无进展生存期为19.4个月，单独使用厄洛替尼为11.2个月。
研究人员表示，组合疗法的中位无进展生存期与FDA批准的第三代EGFR靶向药奥希替尼为依据的III期FLAURA试验数据相似。
二代ALK一线后再布加替尼二线治疗脑转移有效率达73.6%
在本次ASCO年会上，胸部肿瘤学医学研究员联合会(ATOMIC)的一项研究表明，在使用其他二代ALK进行一线治疗后，再二线接受brigatnib(布加替尼)治疗的20例患者的应答率为40%(ASCO摘要9027)。
法国一项对104名患者进行的回顾性BRIGALK研究同样表明，在两线或更多其他ALK抑制剂治疗后，91名可以评估患者，接受布加替尼治疗的患者反应率为50%。其中颅内疾病控制率为73.6%。
用布加替尼后的中位总生存期为17.2个月，而自诊断开始的中位总生存期为75.3个月(达6年多)。
布加替尼作为第二代靶向药，展现了强势的保底能力。不仅可以用于克唑耐药后，在同等地位的阿来替尼及色瑞替尼耐药后也有效，潜力十足。
新药酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对ROS1融合患者临床获益率100%
大约2%的非小细胞肺癌患者会出现ROS1融合，常见的融合伴侣为G2032R。除了克唑替尼和色瑞替尼外，其它ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据,比如劳拉替尼、Brigatinib和Entrectinib,有效率大概50%-86%。
在本次ASCO大会上，新药酪氨酸激酶抑制剂(TKI)repotrectinib重磅亮相。韩国延世大学医学院延世癌症中心的研究人员Byoung Chul Cho博士公布了第一次人体I / II期临床试验的早期结果，证实了repotrectinib对晚期ROS1融合非小细胞肺癌患者具有良好的耐受性和有效性。
Byoung Chul Cho博士
试验对83例实体瘤患者，其中33例ROS1阳性NSCLC 患者进行repotrectinib的疗效分析。所有患者给予每日40 mg至200 mg剂量，每日两次。
11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82%，每日160mg或更高剂量人群缓解率为83%。
令人兴奋的是，颅内反应率为100%，临床受益率为100%。
先前经两种及以上其他ROS1靶向药治疗过的4名患者中有3名在repotrectinib治疗后肿瘤消退。经一种ROS1靶向药治疗过的18名患者中，对repotrectinib的应答率为39%，并且每日160mg或更高剂量的应答率为55%。颅内反应率为75%，临床受益率为78%。
有趣的是，先前接受克唑替尼治疗的5名患者再使用repotrectinib治疗，肿瘤均消退。
新药AMG510治疗KRAS突变多癌种疗效惊人疾病控制率100%
KRAS突变一直是癌症患者的魔咒，非小细胞肺癌检出率13%，结直肠癌为占了3%，在全部癌种中检出率为(1-3%)，至今无靶向药获批。
KRAS最常见突变类型为G12C。本次ASCO重磅报道了AMG510这个新药，治疗KRAS突变多癌种疗效惊人，引起轰动。
AMG 510是一种新型的小分子，通过将其锁定在无活性的GDP结合状态，特异性地和不可逆地抑制KRAS G12C。
研究开始按照不同AMG 510剂量递增模式分别给予：180mg，360mg，720mg和960mg。
数据截止时，入组的35名患者中有29名可评估，其中10名非小细胞肺癌，18名结直肠癌，1名阑尾癌。26名患者仍在接受试验，9名患者已停止治疗，均归因于病情进展。
对抗KRAS G12C阳性晚期非小细胞肺癌患者的有效率达到50%，在10名可评估的NSCLC患者中，5名患者发生部分应答，疾病控制率更是高达为100%。
- 分享两个治疗成功的案例 -
一名61岁的女性，于2010年8月被诊断患有KRAS G12C阳性转移性非小细胞肺癌。接受过化疗、放疗和nivolumab(纳武单抗，Opdivo)。在2018年9月，开始用180mg的AMG 510治疗。肿瘤减少了34%，截至数据截止时还在接受治疗，已经治疗27.4周。
另一例是59岁男性患者，2013年12月被诊断患有KRAS G12C阳性非小细胞肺癌。接受了化疗、厄洛替尼(特罗凯)、纳武单抗、达沙替尼和M3541。2018年12月开始用360 mg的AMG 510治疗。在数据截止时继续接受治疗，肿瘤大小减少了67%，已经治疗了14.3周。
靶向药AMG 510给肺癌KRAS人群带来新的生机，我们期待更好的消息!
高选择性MET抑制剂tepotinib和capmatinib初始治疗有效率达60%
MET也是非小细胞肺癌比较常见的突变，外显子14跳跃突变检出率达3-4%，但苦于没有靶向药治疗。
两种高选择性MET抑制剂tepotinib和capmatinib(INC280)在MET外显子14(MET ex14)突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线和二线治疗中显示出良好的临床活性。
在II期GEOMETRY研究中，capmatinib在初治患者MET ex14突变的非小细胞肺癌有效率为67.9%。此外，在II期VISION研究中，在MET突变非小细胞肺癌患者中，Itepotinib的初始治疗有效率为58.8%。
无论是血检或组织活检到的MET14突变，两种药物都展现了不俗的效果。
RET抑制剂BLU-667治疗RET融合晚期NSCLC患者疾病控制率达100%
与其他肺癌常见突变(如ALK、RAS或EGFR)不同，RET突变患者未从靶向治疗中获益。通常只有选择化疗，如果病人的病情恶化，选择的方法就不多了。
RET融合在NSCLC发生率为1-2%。本次大会公布了RET抑制剂BLU-667治疗初治或经治RET融合晚期NSCLC患者的疗效。
在48例可评估疗效患者中，总体客观缓解率为58%，疾病控制率高达96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的有效率为60%，疾病控制率高达为100%。
另外，重点是对于未接受过其他治疗晚期癌症患者，采用BLU-667初始治疗，在7名患者中的5名患者中缩小了肿瘤，有效率为71%。
在可评估疗效的脑转移患者中，CT扫描或MRI上检查发现9名中有7名患者缩小了脑肿瘤，缓解率为78%。2个脑转案例展示中，1例患者脑病灶缩小了70%，另一例缩小了67%。
截止至数据公布时，还有82%患者仍在接受BLU-667治疗，也就是说获益还在继续。
对于RET突变，迄今仍然没有靶向药获批。而本次BLU-667所展现的亮眼数据，也支持这款新药在明年第一季度递交申请。但是，目前BLU-667已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。我们共同期待它早日获批造福大众!
说明：本文内容来源《中国生物技术网》等媒体，如有不当，请与本号管理员联系微信xn2575131410。
参考资料：
[1] Amgen Announces First Clinical Data Evaluating Novel Investigational KRASG12C Inhibitor AMG 510 At ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/06/amgen-announces-first-clinical-data-evaluating-novel-investigational-krasg12c-inhibitor-amg-510-at-asco-2019/
[2] Blueprint Medicines' Highly Selective RET Inhibitor BLU-667 Shows Durable Anti-Tumor Activity in Patients with RET-Altered Cancers in Updated ARROW Trial Data Presented at ASCO 2019, Retrieved June 3, 2019, from http://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-highly-selective-ret-inhibitor-blu-667-shows
[3] New Data from GEOMETRY mono-1 Study Show Clinically Meaningful Results in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer with MET exon-14 Skipping Mutation Treated with Capmatinib, Retrieved June 3, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190602005098/en/New-Data-GEOMETRY-mono-1-Study-Show-Clinically
[4] Merck KGaA, Darmstadt, Germany Presents Updated Results for Investigational Therapy Tepotinib Demonstrating Durable Clinical Response in Patients with Advanced NSCLC with METex14 Skipping Mutations, Retrieved June 3, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/merck-kgaa-darmstadt-germany-presents-updated-results-for-investigational-therapy-tepotinib-demonstrating-durable-clinical-response-in-patients-with-advanced-nsclc-with-metex14-skipping-mutations-300860623.html
https://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2019/ramucirumaberlotinib-significantly-improves-pfs-in-frontline-egfr-nsclc
https://www.fiercebiotech.com/biotech/asco-shrinking-60-lung-cancers-blueprint-s-ret-drug-poised-for-2020-filing
https://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2019/amg-510-active-in-kras-nsclc
https://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2019/new-targeted-therapies-show-promise-for-metex14altered-nsclc
https://dailynews.ascopubs.org/do/10.1200/ADN.19.190300/full/
https://medicalxpress.com/news/2019-05-response-brigatinib-next-gen-alk.
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