白血病新药| 阿斯利康CALQUENCE降低难治性慢性淋巴细胞白血病CLL患者疾病进展风险近70%
2019/6/19 16:00:05 世界医疗科技资讯

     特拉华州威尔明顿- (美国商业资讯) 2019年6月15日，阿斯利康公司在阿姆斯特丹举办的欧洲血液学协会(EHA)年会上，公布了第三期ASCEND试验计划的中期分析的详细结果，显示CALQUENCE ? (acalabrutinib)显著延长患者再复发时间或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)中无疾病进展生存期(PFS)。

    

     CLL是成年人中最常见的白血病类型，全球每年大约有超过19万新病例。CLL患者中，骨髓中过多造血干细胞成为异常淋巴细胞。这些异常细胞不但无法正常对抗感染，而且抑制健康白细胞、血红细胞和血小板的生成。这会导致贫血、感染和出血的发生。BTK介导的B细胞受体信号通路是CLL增殖关键的信号通路。

     Calquence是阿斯利康开发的BTK抑制剂，它可以与BTK共价结合，抑制其活性。Calquence已经在2017年获得美国FDA加速批准治疗套细胞癌(MCL)。

    

     ASCEND试验将CALQUENCE与研究者选择的利妥昔单抗联合idelalisib(IdR)或苯达莫司汀(BR)用于复发或难治性CLL患者进行了比较。

    

     ▲ASCEND 3期临床试验患者PFS数据(图片来源：参考资料[1])

     ASCEND为随机开放标签，全球性3期临床试验，310名患者接受Calquence单药疗法，或者研究人员选择的rituximab与idelalisib或bendamustine构成的组合疗法。

     在中位随访16.1个月时，试验结果显示，对于接受CALQUENCE 与IdR或BR 治疗的患者，无进展生存期(PFS)具有统计学意义和临床意义的改善，降低了疾病进展的风险或死亡率为69%(HR，0.31：95%CI，0.20-0.49，p <0.0001)。对于接受CALQUENCE治疗的患者，尚未达到疾病进展或死亡的中位时间，而对照组则为16.5个月。在12个月时，88%的CALQUENCE患者没有疾病进展，而对照组为68%。CALQUENCE的安全性和耐受性与其既定的概况一致。

     试验结果表明，在中位随访期为16.1个月时，Calquence组与活性对照组相比，患者PFS获得统计显著并且具有临床意义的改善。Calquence将患者疾病进展或死亡风险降低了69%(HR, 0.31: 95% CI, 0.20-0.49, p<0.0001)。

     Calquence组中位PFS尚未达到，对照组为16.5个月。在接受治疗12个月后，Calquence组中88%患者没有疾病进展，对照组这一数值为68%。

     肿瘤学研发执行副总裁JoséBaselga 说：“ 这些数据增加了越来越多的证据支持CALQUENCE作为一种选择性BTK抑制剂的特征，该抑制剂提供无化疗治疗方案，对慢性淋巴细胞白血病具有良好的安全性，一种危及生命的疾病。这些数据，以及我们最近在先前未治疗的慢性淋巴细胞白血病中进行的III期ELEVATE-TN试验的阳性结果，将成为今年晚些时候提交监管的基础。“

     Paolo Ghia，医学博士，医学肿瘤学，米兰Vita-Salute San Raffaele大学和ASCEND试验研究员说：“ 这是第一项将BTK抑制剂作为单药治疗与标准化学免疫疗法或idelalisib和利妥昔单抗直接比较的随机研究组合。随着无进展生存期的显着改善和良好的安全性，acalabrutinib可能成为治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者的重要选择。

     试验安全性数据

    

     阿斯利康最近宣布 ，III期ELEVATE-TN试验在以前未治疗的CLL患者的临时分析中达到其主要终点，并且将在即将召开的医学会议上报告完整结果。

     关于CALQUENCE(acalabrutinib)的重要安全信息

     出血

     在使用CALQUENCE单一疗法治疗的612例血液系统恶性肿瘤患者的联合安全性数据库中发生了严重的出血事件，包括致命事件。2%的患者报告有3级或更高的出血事件，包括胃肠道，颅内和鼻出血。总体而言，大约50%的血液系统恶性肿瘤患者出现了出血事件，包括任何等级的瘀伤和瘀点。

     出血事件的机制尚不清楚。

     CALQUENCE可能会进一步增加接受抗血小板或抗凝治疗的患者出血的风险，并应监测患者的出血迹象。

     考虑手术前后3至7天扣留CALQUENCE的益处风险，具体取决于手术类型和出血风险。

     感染

     在用CALQUENCE单一疗法治疗的612例血液系统恶性肿瘤患者的联合安全性数据库中发生了严重感染(细菌，病毒或真菌)，包括致命事件和机会性感染。这些患者中有18%发生3级或更高的感染。最常报告的3级或4级感染是肺炎。已发生由乙型肝炎病毒(HBV)再激活和进行性多灶性白质脑病(PML)引起的感染。

     监测患者的感染迹象和症状，并视为医学上适当的治疗。考虑预防机会性感染风险增加的患者。

     血细胞减少

     在612例血液系统恶性肿瘤患者的联合安全性数据库中，接受CALQUENCE单药治疗的患者经历了3级或4级血细胞减少，包括中性粒细胞减少(23%)，贫血(11%)和血小板减少(8%)，基于实验室测量。在治疗期间每月监测全血计数。

     第二原发性恶性肿瘤

     在612例患者的联合安全性数据库中，使用CALQUENCE单一疗法治疗的血液系统恶性肿瘤患者中有11%发生了第二原发性恶性肿瘤，包括非皮肤癌。7%的患者报告最常见的第二原发性恶性肿瘤是皮肤癌。建议防止阳光照射。

     心房纤颤和颤动

     在用CALQUENCE单药治疗的612例血液系统恶性肿瘤患者的联合安全性数据库中，3%的患者发生任何级别的心房颤动和心房扑动，1%的患者发生3级。监测心房颤动和心房扑动并适当管理。

     不良反应

     任何等级的最常见不良反应(≥20%)是贫血，*血小板减少，*头痛(39%)，中性粒细胞减少，*腹泻(31%)，疲劳(28%)，肌痛(21%)和瘀伤( 21%)。

     *血红蛋白(46%)，血小板(44%)和中性粒细胞(36%)的治疗急剧减少(所有等级)均基于实验室测量和不良反应。

     最常见的≥3级非血液学不良反应(至少2%的患者报告)为腹泻(3.2%)。

     1.6%和6.5%的患者分别报告由于任何不良反应导致的剂量减少或中断。

     4.8%的患者肌酐增加1.5至3倍于正常上限。

     药物相互作用

     强CYP3A抑制剂：避免与强效CYP3A抑制剂共同给药。如果短期使用强CYP3A抑制剂，请中断CALQUENCE。

     中度CYP3A抑制剂：当CALQUENCE与中度CYP3A抑制剂共同给药时，每天一次将CALQUENCE剂量减少至100 mg。

     强CYP3A诱导剂：避免与强CYP3A诱导剂共同给药。如果无法避免使用强效CYP3A诱导剂，请将CALQUENCE剂量每日两次增加至200 mg。

     胃酸减少剂：如果需要用胃酸还原剂治疗，可考虑使用H2受体拮抗剂或抗酸剂。服用H2受体拮抗剂前2小时服用CALQUENCE。用抗酸剂分开给药至少2小时。

     避免与质子泵抑制剂共同给药。由于质子泵抑制剂的长效作用，剂量分离可能无法消除与CALQUENCE的相互作用。

     特定人群

     关于孕妇使用CALQUENCE的临床数据不足以告知与重大先天性缺陷和流产相关的药物相关风险。告知女性对胎儿有潜在风险。

     目前尚不清楚CALQUENCE是否存在于人乳中。建议哺乳期妇女在服用CALQUENCE时不要进行母乳喂养，并在最后一次服用后至少2周。

     关于ASCEND

     ASCEND(ACE-CL-309)是一项全球性，随机，多中心，开放标签的III期试验，评估CALQUENCE在既往接受过CLL治疗的患者中的疗效。2在试验中，310名患者被随机分配(1：1)为两组。第一组患者接受CALQUENCE单药治疗(每日两次100mg，直至疾病进展)。第二组患者接受研究者选择利妥昔单抗联合idelalisib或利妥昔单抗联合苯达莫司汀。1,2

     主要终点是由独立审查委员会(IRC)评估的PFS，关键的次要终点包括研究者评估的PFS，IRC-和研究者评估的总体反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)，以及总体生存率(OS)，患者报告的结果(PROs)和下一次治疗的时间(TTNT)。1,2

     关于CALQUENCE

     CALQUENCE ?(acalabrutinib)是由美国食品和药物管理局(FDA)在2017年十月授予加速审批用于治疗成年患者的MCL谁收到至少一个前治疗。持续批准该适应症可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。

     CALQUENCE是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。CALQUENCE与BTK共价结合，从而抑制其活性。3在B细胞中，BTK信号传导导致B细胞增殖，运输，趋化性和粘附所必需的途径的激活。

     作为广泛临床开发计划的一部分，AstraZeneca和Acerta Pharma目前正在评估公司赞助的26项临床试验中的CALQUENCE。CALQUENCE正在开发用于治疗多种B细胞血癌，包括CLL，MCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤，Waldenstrom巨球蛋白血症，滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤以及其他血癌。除了正面的III期临床试验ASCEND和ELEVATE-TN之外，CLL的其他III期试验正在进行中，包括ELEVATE-RR(ACE-CL-006)评估acalabrutinib与依鲁替尼治疗先前治疗过的高风险CLL和ACE-CL- 311评估acalabrutinib联合venetoclax和/或没有obinutuzumab与之前未治疗的CLL，没有17p缺失或TP53突变。

     关于慢性淋巴细胞白血病(CLL)

     慢性淋巴细胞白血病(CLL)是成人中最常见的白血病类型，全球每年估计有191,000例新病例和20,720例新病例，并且随着治疗的改善，预计患病率会增加。4-7在CLL中，骨髓中过多的血液干细胞变成异常的淋巴细胞，这些异常细胞很难对抗感染。4随着异常细胞数量的增加，健康白细胞，红细胞和血小板的空间减少。4这可能导致贫血，感染和出血。4 B细胞受体通过BTK信令是必需的生长途径CLL中的一个。

     关于阿斯利康血液学

     利用其在肿瘤学方面的优势，阿斯利康将血液学确立为四个重点肿瘤疾病领域之一。该公司的血液学特许经营权包括两项美国FDA批准的药物和强大的全球发展计划，用于广泛的潜在血癌治疗组合。Acerta Pharma是AstraZeneca的血液学研究和开发部门。阿斯利康与志同道合的科学领导公司合作，推动治疗方法的发现和发展，以满足未满足的需求。

     2018年10月，阿斯利康和Innate Pharma宣布全球战略合作，其中包括Innate Pharma授权美国LUMOXITI?(moxetumomab pasudotox-tdfk)的商业权利，并在阿斯利康的支持下，将继续欧盟的开发和商业化，等待监管提交和批准。

     关于阿斯利康在肿瘤学

     阿斯利康在肿瘤学领域拥有根深蒂固的传统，并提供快速增长的新药组合，有可能改变患者的生活和公司的未来。2014至2020年期间将推出至少六种新药，以及广泛的小分子和生物制剂开发，我们致力于推动肿瘤学作为阿斯利康的主要增长动力，专注于肺癌，卵巢癌，乳腺癌和血癌。除了我们的核心能力，我们还积极寻求创新的合作伙伴关系和投资，以加速我们的战略交付，正如我们在Acerta Pharma血液学方面的投资所说明的那样。

     通过利用四个科学平台的力量 - 免疫肿瘤学，肿瘤驱动因素和抗药性，DNA损伤反应和抗体药物结合物 - 并通过支持个性化组合的发展，阿斯利康有望重新定义癌症治疗，并有一天消除癌症作为死亡原因。

     关于阿斯利康

     AstraZeneca是一家以科学为主导的全球生物制药公司，专注于处方药的发现，开发和商业化，主要用于治疗三个治疗领域的疾病 - 肿瘤学，心血管，肾脏和代谢以及呼吸。阿斯利康在100多个国家开展业务，其创新药物已被全球数百万患者使用。欲了解更多信息，请访问www.astrazeneca-us.com 并在Twitter @AstraZenecaUS上关注我们。

     参考

     参考资料：

     1CALQUENCE? (acalabrutinib) Significantly Prolonged the Time Patients Lived without Disease Progression in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved June 16, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190615005011/en

     2 Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND Phase 3 study of acalabrutinib vs. investigator’s choice of rituximab plus idelalisib (IdR) or bendamustine (BR) in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL). Abstract LB2606 at: European Hematology Association 2019 Annual Meeting. Available online. Accessed June 2019.

     3 ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator's Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT02970318. Available online. Accessed June 2019.

     4 CALQUENCE? (acalabrutinib) Prescribing Information. AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE.

     5 National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ?)–Patient Version. Available online. Accessed June 2019.

     6 Global Burden of Disease Cancer Collaboration. JAMA Oncol. 2017;3(4):524-528.

     7 National Institute of Health SEER Program. Cancer Stat Facts: Leukemia—Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Available online. Accessed June 2019.

     8 Jain N, et al. Prevalence and Economic Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral Targeted Therapies. Blood. 2015;126:871.

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