FDA批准默沙东PD-1单抗Keytruda联合辉瑞公司的酪氨酸激酶抑制剂Inlyta（阿昔替尼）一线治疗晚期肾细胞癌

FDA批准默沙东PD-1单抗Keytruda联合辉瑞公司的酪氨酸激酶抑制剂Inlyta（阿昔替尼）一线治疗晚期肾细胞癌
2019/6/21 15:34:36 世界医疗科技资讯

     2019年4月22日，美国默沙东(默克)公司宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)批准该公司的抗PD-1单抗KEYTRUDA?(pembrolizumab)与辉瑞制药酪氨酸激酶抑制剂Inlyta?(axitinib)联合用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。

     晚期肾细胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)是迄今为止最常见的肾癌类型。大约有90%的肾癌是肾细胞癌。肾细胞癌在男性中的发病率大约是女性的两倍。可改变的风险因素包括吸烟、肥胖、工作场所暴露于某些致癌物质和高血压。2018年全世界诊断出约403,000例肾癌病例，约有175,000名患者死于该病。仅在美国，2019年新增肾癌病例估计有74,000例，大约15,000人将死于该疾病。

     默沙东(美国默克)公司于2019年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会(ASCO GU)上报告了关键的3期临床试验KEYNOTE-426的全部结果。该试验研究抗PD-1单抗Keytruda与辉瑞公司的酪氨酸激酶抑制剂Inlyta(阿昔替尼)联合用于晚期肾细胞癌(RCC)的一线治疗。这些数据也同时发表在《新英格兰医学》杂志上。与舒尼替尼相比，这是第一个显著改善总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)的联合用药方案。所有IMDC( International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，国际转移性肾细胞癌数据库联盟)亚组的结果均一致，包括高风险、中等风险和低风险组，无论PD-L1表达如何。

     美国食品药品监督管理局(FDA)根据KEYNOTE-426的结果，授予KEYTRUDA与阿西替尼联合一线治疗RCC患者的补充生物制剂许可申请(sBLA)优先审评资格，并设定了PDUFA(处方药使用者费用法)日期为2019年6月20日。

     “从历史上看，晚期RCC患者的五年生存率不到10%。考虑到这种疾病的侵袭性和长期预后不良，KEYNOTE-426的这些新的生存数据为晚期肾细胞癌患者提供了一种新的治疗方案。” KEYNOTE-426的首席PI Thomas Powles博士表示。他是Barts癌症研究所泌尿生殖肿瘤学教授、实体瘤研究负责人、Barts癌症中心主任。

     第一次中期分析的结果显示，与舒尼替尼相比，KEYTRUDA联合阿昔替尼可使死亡风险降低47%，显著改善OS(HR=0.53 [95%CI，0.38-0.74]; p <0.0001)。对于另一个双主要终点PFS，与舒尼替尼相比，KEYTRUDA组合显示疾病进展或死亡风险降低31%(HR=0.69 [95%CI，0.57-0.84]; p=0.0001)。在该研究中，接受KEYTRUDA联合阿昔替尼的患者的ORR为59.3%(95%CI，54.5-63.9)，相比之下，接受舒尼替尼治疗的患者ORR为35.7%(95%CI，31.1-40.4)(p <0.0001)；接受KEYTRUDA组合和舒尼替尼的患者的完全缓解率分别为5.8%(n=25)和1.9%(n=8)，部分缓解率分别为53.5%(n=231)和33.8%(n=145) 。在KEYTRUDA组合组未达到响应的中位持续时间(1.4+至18.2+个月)，舒尼替尼组为15.2个月(1.1+至15.4+个月)。OS、PFS和ORR的结果在所有IMDC风险组中是一致的，并且无论PD-L1表达如何。基于KEYTRUDA和阿昔替尼的各自的已知特性，研究中观察到的不良事件概况如预期。使用组合疗法时，3级或4级肝酶升高的发生率高于先前使用每种药物作为单一疗法时观察到的发生率。

     Keytruda的故事

     “死亡风险降低近一半，不仅限于一个患者亚组，我们观察到所有IMDC风险组的整体生存率改善，无论PD-L1表达如何，这些研究结果特别令人印象深刻，” 默沙东研究实验室首席医学官、高级副总裁兼全球临床开发主管Roy Baynes博士表示。“我们很高兴这些研究结果已被FDA优先审评，我们对全球监管机构能够给予积极评价充满信心。与此同时，我们感谢参与这项重要的试验的研究人员和患者。”

     “这些数据建立在Keytruda和阿昔替尼的单药活性基础之上，代表了一个肾癌方案与舒尼替尼相比首次提高了整体存活率、无进展生存期和的客观反应率。更重要的是，它们为患有这种侵袭性肾癌的患者提供了潜在的新的一线治疗选择。” 发表于《新英格兰医学杂志》的KEYNOTE-426论文的主要作者Brian Rini博士评论道。他是克利夫兰临床癌症的肿瘤内科医生、凯斯西储大学克利夫兰诊所勒纳学院医学中心医学教授。

     Keytruda的故事

     该批准基于关键性3期临床试验KEYNOTE-426的结果，该试验证明了KEYTRUDA联合阿西替尼(KEYTRUDA- axitinib组合)，与舒尼替尼相比，总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)均有显著改善。在预先指定亚组、IMDC风险类别和PD-L1肿瘤表达状态中均观察到一致的结果。对于主要疗效结果测量指标OS和PFS，与舒尼替尼相比，KEYTRUDA-axitinib组合使死亡风险降低47%(HR = 0.53 [95%CI，0.38-0.74]; p <0.0001); 对于PFS，与舒尼替尼相比，KEYTRUDA-axitinib组合显示疾病进展或死亡风险降低31%(HR = 0.69 [95%CI，0.57-0.84]; p = 0.0001)。ORR是一项额外的疗效结果指标，接受KEYTRUDA-axitinib联合治疗的患者为59%(95%CI，54-64)，接受舒尼替尼治疗的患者为36%(95%CI，31-40)(p <0.0001)。

     这是KEYTRUDA针对晚期RCC(最常见的肾癌类型)的首个适应症，也是FDA批准的第一款抗PD-1疗法。

     “对于晚期肾细胞癌患者来说，这代表了一种新的治疗方案，他们现在可以使用KEYTRUDA，作为一线联合疗法的一部分，” 默沙东研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士表示。“今天的批准反映了默沙东对癌症患者的承诺，进一步支持使用KEYTRUDA来帮助改善晚期肾细胞癌患者的生存结果。”

     KEYTRUDA可能发生免疫介导的不良反应，可能是严重或致命的，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和肾功能不全、严重的皮肤反应，实体器官移植排斥反应和异基因造血干细胞移植的并发症(HSCT)。

     关于KEYNOTE-426

     该批准是基于3期KEYNOTE-426试验的预先设定的中期分析的数据，该试验是在未接受晚期RCC全身治疗的861名患者中进行的随机，多中心，开放标签试验。无论PD-L1肿瘤表达状态如何，患者均被招募。随机化按国际转移肾细胞癌数据库联盟(IMDC)风险类别(有利、中等、差)和地理区域(北美、西欧、世界其它地区)进行分层。在过去两年内需要全身免疫抑制的活性自身免疫疾病患者不符合入组要求。

     患者被随机分配(1：1)至以下治疗组之一：

     KEYTRUDA 200 mg静脉注射，每3周一次，与阿替替尼5 mg口服，每日两次(n = 432)联合，最长24个月。

     舒尼替尼口服50毫克，每日一次，持续四周，然后停药两周(n = 429)。

     在861名患者中，研究人群特征为：中位年龄62岁(范围26至90); 38%年龄65岁或以上; 男性占73%; 79%白人和16%亚洲人; 19%和80%的患者的基线Karnofsky表现状态(KPS)分别为70至80和90至100; IMDC风险类别的患者分布为31%有利，56%中等，13%差。

     用KEYTRUDA-axitinib组合治疗持续至RECIST v1.1(修改为最多10个靶病变和每个器官最多5个靶病变)定义的疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效结果指标是OS和PFS，由BICR根据修改的RECIST v1.1评估。其它疗效结果指标包括ORR，由BICR评估。

     该试验表明，与舒尼替尼相比，随机接受KEYTRUDA-axitinib组合的患者的OS、PFS和ORR在统计学上有显著改善。

     中位随访时间为12.8个月(范围，0.1至22个月)，与舒尼替尼相比，接受KEYTRUDA-axitinib联合治疗的患者OS显著改善(HR = 0.53 [95%CI，0.38-0.74]; p<0.0001)。使用KEYTRUDA-axitinib组合的12个月OS率估计为90%(95%CI，86-92)，而舒尼替尼为78%(95%CI，74-82)。两种治疗方案均未达到中位OS。与舒尼替尼相比，KEYTRUDA-axitinib组合也显著改善了无进展存活(HR = 0.69 [95%CI，0.57-0.84]; p = 0.0001)。接受KEYTRUDA-axitinib联合治疗的患者中位PFS为15.1个月(95%CI，12.6-17.7)，而使用舒尼替尼的患者为11.1个月(95%CI，8.7-12.5)。在该研究中，接受KEYTRUDA-axitinib联合治疗的患者(95%CI，54-64)的ORR为59%，接受舒尼替尼治疗的患者的ORR为36%(95%CI，31-40)(p <0.0001)，对于接受KEYTRUDA-axitinib组合与舒尼替尼治疗的患者，完全缓解率分别为6%和2%，部分缓解率分别为53%和34%。在KEYNOTE-426中，在先前未治疗的晚期RCC患者中研究了KEYTRUDA联合阿西替尼的安全性。KEYTRUDA和阿西替尼联合治疗的中位持续时间为10.4个月(范围：1天至21.2个月)。

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