默沙东Keytruda经FDA批准治疗癌症多达13种，位居十大癌症药物榜首，未来10年必将成为肿瘤行业领导者
2019/6/26 14:49:42 世界医疗科技资讯
2019年06月20日上午，在5年来召开的首个投资者日会议上，美国制药巨头默沙东展示了其业务发展势头、强劲预期增长以及对创新研发的持续专注。
自从2014年9月4日FDA批准默沙东免疫检查点抑制剂PD-1帕博利珠单抗Pembrolizumab(Keytruda)用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤以来，帕博利珠单抗Pembrolizumab(Keytruda)一路拔营攻城，高歌猛进。截止2019年6月底共获得FDA批准13个癌种，18种适应症，取得了辉煌业绩。
默沙东Keytruda这款重磅癌症免疫疗法自问世以来，给癌症治疗带来了革命性的变化。它已经获得FDA批准，治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈癌、肝细胞癌(HCC)、肾癌等、18多种癌症适应症。据EvaluatePharma最近发布的报告估计，到2024年，这款癌症免疫疗法将成为世界上10大重磅药物之首!
药品学名：派姆单抗/帕博利珠单抗(Pembrolizumab)
商品名：可瑞达(Keytruda)，即K药
获批情况：
获FDA批准14个癌种，18种适应症。
FDA批准详情，按癌种统计如下：
1、 黑色素瘤
① 2014年9月4日：单药，治疗不可切除或转移的黑色素瘤；
② 2019年2月15日：单药，辅助治疗完全切除后淋巴结转移的黑色素瘤。
2、 非小细胞肺癌(NSCLC)
① 2016年10月24日：单药，一线治疗PD-L1高表达(TPS≥5%)且无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌；
② 2018年8月20日：联合培美曲塞和铂类化疗药物，一线治疗无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)；
③ 2018年10月30日：联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇，一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌；
④2019年4月11日：单药，一线治疗PD-L1表达(TPS≥1%)且无EGFR和ALK基因突变的III期或转移性非小细胞肺癌。
3、 头颈部鳞状细胞癌(NHSCC)
① 2016年8月5日：单药，治疗经铂类化疗中/后，疾病进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌。
②2019年6月10日，FDA批准pembrolizumab(KEYTRUDA)与铂neyiji和氟尿嘧啶(FU)联合使用用于转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的一线治疗。
4、 经典霍奇金淋巴瘤(cHL)
2017年3月15日：单药，治疗难治性或接受过3线以上治疗方案后复发的经典霍奇金淋巴瘤。
5、 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)
2018年6月13日：单药，治疗难治性或接受过2线以上治疗方案后复发的原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。
6、 尿路上皮癌
2017年 5月18日：单药，治疗对含顺铂或铂类的化疗方案无效的PD-1表达(CPS≥10)的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
7、 微卫星高度不稳定型癌症(MSI-H)
2017年5月23日：单药，治疗不可切除或转移的微卫星不稳定型或错配修复缺陷型实体瘤(经前期治疗后疾病进展且没有更好治疗选择)、结直肠癌(经氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展)。
8、 胃癌
2017年9月22日：单药，治疗经2线或以上含氟嘧啶和铂类化疗，HER2靶向治疗后疾病进展的PD-1表达(CPS≥1)的局部晚期复发或转移的胃癌或胃食管连接部腺癌。
9、 宫颈癌
2018年6月12日：单药，治疗化疗中/后疾病进展的PD-1表达(CPS≥1)的复发或转移性宫颈癌。
10、 肝细胞癌(HCC)
2018年11月9日：单药，治疗接受过Sorafenib治疗的肝细胞癌。
11、 默克尔细胞癌(MCC)
2018年12月19日：单药，治疗局部晚期复发或转移的默克尔细胞癌。
12、 肾细胞癌(RCC)
2019年4月19日：联合阿昔替尼，一线治疗晚期肾细胞癌。
13、 小细胞肺癌(SCLC)
2019年6月17日，FDA批准pembrolizumab(KEYTRUDA)用于治疗转移性小细胞肺癌(SCLC)患者，这些患者在铂类化疗期间或之后疾病进展，并且至少有一个其他先前的治疗。
Keytruda的开发尚处在早期阶段,超过1000项临床试验正在进行中
默沙东表示，Keytruda的开发还处在早期阶段!默沙东目前有超过1000项正在进行的临床试验，检验Keytruda在不同环境下治疗癌症患者的疗效，其中包括600多种组合疗法，有超过75项注册性临床试验正在进行中，这些研究可能进一步扩展Keytruda的适应症。
默沙东研究实验室首席医学官Roy Baynes博士用两张内容满满的幻灯片展现了Keytruda做为单药或组合疗法的基石，不但能够在多种癌症中将肿瘤缩小，而且延长了患者的总生存期。
▲Keytruda在多种癌症中不但缩小肿瘤大小(上图)，而且提高患者总生存期(下图)，(图片来源：参考资料[1])
Keytruda研发的下一个目标是作为新辅助疗法(neoadjuvant)或辅助疗法(adjuvant)，治疗早期癌症患者。目前，Keytruda获批治疗的癌症类型大多是转移性癌症。这时癌细胞已经转移到患者身体的多个组织中。然而，在头颈癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、肾细胞癌等癌症类型中，早期患者仍然是癌症患者中的大多数。新辅助疗法旨在切除患者肿瘤之前就进行全身性疗法治疗，而辅助疗法则在患者切除肿瘤之后使用，防止癌症的复发。
▲作为新辅助/辅助疗法治疗早期癌症患者是Keytruda研发的重要方向之一(图片来源：参考资料[1])
Keytruda目前正在进行的临床试验中，有超过100项是作为新辅助/辅助疗法治疗早期癌症患者。其中，在治疗局部晚期三阴性乳腺癌(TNBC)患者的KEYNOTE-173早期临床试验中，Keytruda与化疗结合，作为新辅助疗法显示出可喜的疗效。
▲Keytruda治疗局部晚期乳腺癌患者的疗效(图片来源：参考资料[1])
前列腺癌将是Keytruda研发的另一个重要领域。根据该公司的报告，默沙东目前拥有广泛的前列腺癌临床研发项目，可能治疗40%的前列腺癌患者。包含Keytruda的组合疗法在早期临床试验中也获得积极结果。
▲Keytruda治疗前列腺患者的疗效结果(图片来源：参考资料[1])
在投资者大会上，Roy Baynes博士给出了多项新辅助/辅助疗法和早期疗法研究项目的时间表，多项可能进一步扩展Keytruda应用范围的注册性临床试验将在未来几年中获得试验结果。
▲多项注册性临床研究将获得结果(图片来源：参考资料[1])
默沙东表示，该公司在肿瘤领域的发展机会将遥遥领先。在未来5年，3大肿瘤学药物Keytruda、Lynparza、Lenvima有机会获得超过50项适应症的监管批准。在未来10年，该公司将成为肿瘤领域的全球领导者。目前，默沙东已经拥有业内最大规模的免疫肿瘤学管线，在未来将持续领导该领域。
除了Keytruda以外，默沙东的肿瘤学药物管线中还有两款重磅药物，它们是与阿斯利康(AstraZeneca)联合开发的PARP抑制剂Lynparza(olaparib)，和与卫材(Eisai)联合开发的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Lenvima(lenvatinib)。默沙东的目标是进一步扩展这两款药物的适应症。Lynparza目前虽然主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌，但是它已经在治疗胰腺癌方面表现出优异的疗效，默沙东认为它还可能用于治疗前列腺癌、肺癌，以及携带BRCA突变的其它类型癌症。
▲Lynparza的潜力超出女性癌症(图片来源：参考资料[1])
Lenvima目前在13项临床试验中与Keytruda联用治疗超过13种癌症类型。据默沙东估计，到2023年，这三款药物的适应症可能是现在的三倍!
▲Lenvima研发策略(图片来源：参考资料[1])
在疫苗研发领域，默沙东拥有广泛的疫苗研发管线，针对包括人乳头瘤病毒(HPV)，和肺炎在内的多种具有重大未竟需求的疾病。
▲默沙东疫苗研发管线一览(图片来源：参考资料[1])
在预防肺炎的疫苗研发方面，该公司拥有多款下一代在研疫苗产品，其中15价V114肺炎球菌多糖结合疫苗已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，并且在2期临床试验中表现出积极预防结果。
▲默沙东肺炎疫苗研发管线(图片来源：参考资料[1])
之前，部分分析师就默沙东对Keytruda的严重依赖表达了担忧。然而，投资者日会议上展示的报告可以清楚地看到，在可预见的未来，Keytruda仍将是默沙东一个支柱性的产品，在上市6年后，Keytruda已成为全球最畅销的药物之一。在2018年，Keytruda创造了超过70亿美元的收入。而在未来几年，得益于已批准的多项新适应症的推动，Keytruda销售预期将进一步高速增长。
默沙东首席商务官Frank Clyburn指出，在未来5年里，作为一系列新组合疗法的一部分以及用于包括辅助治疗和新辅助治疗在内的不同治疗阶段，Keytruda批准的适应症预计将增加一倍以上。就在最近，Keytruda获得美国FDA批准2项新适应症，治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和小细胞肺癌(SCLC)。未来，预计还将有更多的适应症获批。
Frank Clyburn指出，Keytruda在多种癌症中有很大的发展机会，该药也是公司长期发展的“重要基石”。在上市后短短几年内，Keytruda已成为多种类型癌症临床治疗的基础疗法。目前，我们在多达25种不同类型的癌症中都有开发项目，而且Keytruda正在改变当前癌症患者的治疗方式。
默沙东全球临床开发主管Roy Baynes表示，Keytruda仍处于早期发展阶段，目前涉及该药的临床试验数量超过1000个。随着临床研究的进行，该公司正在围绕Keytruda筑起一道“数据墙”。
与阿斯利康共同开发的PARP抑制剂Lynparza，以及与卫材合作开发的Lenvima也将成为默沙东肿瘤学未来的强有力贡献者。Lynparza在多种类型肿瘤中均有很好的增长机会，该药目前已成为美国PARP抑制剂市场的领导者，处方占有率接近60%。Lynparza也是首个在BRCA突变转移性胰腺癌中展现强劲疗效的PARP抑制剂。
Lenvima方面，该药是一种已获批用于肾细胞癌和肝细胞癌的多受体酪氨酸激酶抑制剂，默沙东在中国市场看到了显著的增长机会，在中国，肝细胞癌很普遍。
疫苗业务也将是默沙东未来的关键
疫苗业务也将是默沙东增长的关键。自2010年以来，默沙东疫苗业务增加了一倍，未来还将继续增长。该业务中的关键产品之一是人乳头瘤病毒(HPV)疫苗Gardasil(加卫苗)。随着根除宫颈癌的全球倡议，Gardasil的销售增长也在增加。但目前，全球仅有不到3%的人接种了HPV疫苗，该领域存在着很大的增长机会。
艾滋病毒治疗也是默沙东未来增长的关键。去年，该公司获得了2种新的HIV药物的批准，即每天一次的三重联合疗法Delstrigo和新的非核苷逆转录酶抑制剂Pifeltro。默沙东管线中还有一个非常有潜力的候选药物MK8591，该药有可能改变HIV的临床治疗模式：由于其有效性和较长的半衰期，可以允许每周甚至每月给药，将成为未来HIV治疗的支柱疗法。
在疫苗研发领域，默沙东拥有广泛的疫苗研发管线，针对包括人乳头瘤病毒(HPV)，和肺炎在内的多种具有重大未竟需求的疾病。
▲默沙东疫苗研发管线一览(图片来源：参考资料[1])
在预防肺炎的疫苗研发方面，该公司拥有多款下一代在研疫苗产品，其中15价V114肺炎球菌多糖结合疫苗已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，并且在2期临床试验中表现出积极预防结果。
▲默沙东肺炎疫苗研发管线(图片来源：参考资料[1])
免疫学将贯穿默沙东的早期研发
默沙东董事长兼首席执行官Kenneth C.Frazier表示：“默沙东在执行拯救和改善生命的使命方面处于非常有利的地位。在过去的五年中，我们重振了对研究的关注，以创造、开发和商业化有价值和创新的药物和疫苗，解决世界上许多最紧迫的健康挑战。我们正在推动整个业务的持续发展，并预计我们目前的产品组合将在未来五年实现强劲增长。我们以科学为主导的研发方法，由我们在全球杰出的科学家团队管理，继续提供一系列从发现到临床开发的管线机会，这让我们对公司的可持续发展前景充满信心，在未来将继续取得持续的成功。”
默沙东研究实验室发现科学和转化医学高级副总裁Dean Li分享了默沙东的早期研发策略。他表示，免疫学与大多数疾病相关。默沙东的早期研发工作将利用自身在开发Keytruda和Gardasil时在免疫学方面积累的经验和专长，进一步理解免疫系统的重要性，开拓在以前“不可成药“领域的新机会。
▲默沙东早期研发策略(图片来源：参考资料[1])
目前，默沙东有超过150个早期研发项目，聚焦于免疫肿瘤学、神经病学、传染病/疫苗等领域。该公司将利用从小分子到病毒颗粒等不同治疗模式，开发多种疾病的创新疗法。
▲默沙东早期研发重心(图片来源：参考资料[1])
默沙东还在投资者大会上着重介绍了两款在研新药，一款是治疗HIV感染的抗病毒疗法MK-8591，另一款是靶向P2X3受体的gefapixant(MK-7264)。该公司的高管还介绍了帮助公司发展的M&A以及合作策略。
参考资料：
[1]Merck Investor Day Presentation. Retrieved June 20, 2019, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_downloads/2019/06/Investor-Day-Presentation.pdf
[2] Merck Hosts 2019 Investor Day Outlining Business Momentum, Strong Expected Growth and Focus on Innovative Research and Development. Retrieved June 20, 2019, from https://investors.merck.com/news/press-release-details/2019/Merck-Hosts-2019-Investor-Day-Outlining-Business-Momentum-Strong-Expected-Growth-and-Focus-on-Innovative-Research-and-Development/default.aspx
[3] Barret et al., (2018). Extended-Duration MK-8591-Eluting Implant as a Candidate for HIV Treatment and Prevention. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. DOI: 10.1128/AAC.01058-18
[4]Strength of Oncology Pipeline Touted at Merck’s First Investor Day in Five Years
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