抗癌神药PD-1/PD-L1检查点抑制剂的临床发展趋势
2019/11/18 0:39:17 世界医疗科技资讯

    

     现在，靶向PD-1/PD-L1单克隆抗体(mAb)可治疗大约有16种不同类型的癌症和与组织相关的适应症。自2017年9月我们进行了第一批PD-1/PD-L1前景调查，其中23个PD-1/PD-L1单克隆抗体已通过FDA审批，共有4种新的PD-1 mAb进入市场，使全球市场的PD-1 mAb总数达到9种。这些成就得益于一些肿瘤学领域的大型临床试验计划。本报告分析评估了针对PD-1/PD-L1 mAb的临床试验现状。

     PD-1/PD-L1 mAb临床试验趋势

     自2006年以来，已启动3362个临床试验来单独或与其他药物组合测试PD-1/PD-L1 mAb药物，截至2019年9月，仍有2975个临床试验仍在进行中，计划招募多达500000名患者。与我们在2017年9月进行的首次调查相比，大约增加了1469项活跃的临床试验，这些临床试验涵盖了大多数癌症类型，涵盖了所有治疗方案，如下图。

    

    PD-1/PD-L1抑制剂在2017年和2019年的临床试验。过去两年中已批准了四种新的PD-1单克隆抗体(cemiplimab，sintilimab，toripalimab和camrelizumab)，另外六种针对PD-1或PD-L1的单克隆抗体已经在市场上销售。2019年9月，涉及PD-1/PD-L1mAb的有效试验为2975例，而2017年9月为1506例。

     目前，有76%的在研临床试验正在测试PD-1/PD-L1mAb与其他癌症疗法(例如免疫肿瘤疗法，靶向疗法，化学疗法或放射疗法)的联合治疗方案。近年来，在临床试验领域中从单一疗法向联合疗法的转变已导致FDA批准了14种联合疗法。重要的是，在过去的两年中，两项新的PD-1 mAb联合策略获得了批准，它们是针对肾癌和子宫内膜癌的靶向治疗的组合，以及PD-1mAb靶向治疗肺癌与化疗的组合。

     我们发现正在测试的PD-1/PD-L1抑制剂组合使用295种药物靶标，在2年中增加了136个靶标。在过去2年中，三种最常见的组合是与化疗组合(235项新试验)，与CTLA-4 mAb组合(186项新试验)和靶向血管内皮生长因子(VEGF)疗法(114项新试验)，如下图。这几种种组合是FDA最近四次批准的：两项用于肾癌(帕姆单抗加阿西替尼，和avelumab单抗加阿昔替尼)，一项用于子宫内膜癌(帕姆单抗加lenvatinib)，另一种用于非小细胞肺癌(阿托珠单抗，贝伐单抗和化疗组合)，表明这种联合治疗策略具有潜在的广泛用途。

    

     在过去的两年中PD-1/PD-L1与抑制剂的新组合试验分析。最受欢迎的组合是化疗，其次是CTLA-4抑制剂，然后是针对血管内皮生长因子(VEGF)或其受体VEGFR的试验。

     PD-1/PD-L1临床试验规模变小

     在临床试验设计方面，过去6年中，每项临床试验的计划入组人数从2014年的平均每项患者429名下降至2019年的每项试验129名患者。临床试验规模的减少与针对主要的癌症类型(例如黑素瘤，乳腺癌和肾癌以及肺癌)新的临床试验数量减少有关。相比之下，更多的临床试验针对的是罕见癌症类型，这些患者的合格患者人数本身就要少得多。

     中国的患者招募率最高

     我们计算了美国，中国和其他六个主要市场(法国，德国，意大利，日本，西班牙和英国)以及亚太地区(澳大利亚，香港，韩国，新州)每个临床中心的患者招募数的中位数计算，使用IQVIA分析了55个已完成或正在进行的PD-1/PD-L1临床试验中患者招募率。美国的患者招募率最低，这可能是因为PD-1/PD-L1 mAb作为护理标准的渗透率最高。相比之下，在中国，单药治疗的患者招募率几乎是美国的六倍，联合治疗的患者招募率是美国的四倍，如下图。中国每年有超过400万例新癌症病例，而且大多数中国癌症患者未接受过PD-1/PD-L1单抗治疗。

     在不同国家或地区进行PD-1/PD-L1抑制剂临床试验患者的中位招募率。六个主要市场是法国，德国，意大利，日本，西班牙和英国。亚太地区包括澳大利亚，香港，韩国，新西兰，台湾和泰国。

     实际上，与其他获批准的PD-1/PD-L1单克隆抗体相比，中国公司在中国生产的三种上市的PD-1 mAb(sintilimab，toripalimab和camrelizumab)的临床开发进行的非常快(26-45个月)，这些临床试验患者的快速招募帮助了这些临床试验的快速推进。随着中国最近加入国际人用药品技术要求统一委员会(ICH)，在中国进行的临床试验数据可能会支持其他ICH成员国的市场应用。全球PD-1/PD-L1临床试验应利用这一宝贵的患者资源来加速临床开发。

    

    在不同国家或地区进行PD-1 / PD-L1抑制剂试验的中位数患者招募率。六个主要市场是法国，德国，意大利，日本，西班牙和英国。亚太地区包括澳大利亚，香港，韩国，新西兰，台湾和泰国。

     结论

     PD-1/PD-L1 mAb临床试验领域通过添加更多试验中心，组合靶标和癌症类型而继续快速发展。在这个领域中，各个学科之间的创新融合已经为患者带来了许多更有效的治疗方案。随着该领域转向组合疗法，需要针对每种组合策略开发有效的生物标志物以鉴定患者的。此外，由于大多数接受批准的PD-1/PD-L1 mAb方案治疗的患者会产生耐药性或临床上疗效的复发，因此，该领域应更加关注开发针对PD-1/PD-L1耐药性的新型组合。这些新颖的生物标志物和疗法需要在临床试验中进行测试，这些临床试验则需要丰富的患者群体。

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