NEJM和The Lancet同时爆料新神药Canakinumab除了是
2022/3/17 世界医疗科技资讯

    

     这个世界经常弄出让人惊奇的事实在是太多了，比如神药二甲双胍作为治疗2型糖尿病的权威用药，在国内外多种治疗指南中被列为一线降糖药物，具有降糖作用确切，低血糖风险小，价格低廉等优点，是目前应用最为广范的甲类降糖药物之一。本来是糖尿病药物，却不断越位爆出许多神奇功效，已经被发现的包括：多发性硬化症、抗衰老作用、减肥作用 、心血管保护作用 、有望治疗部分自闭症、逆转肺纤维化 、抑制肿瘤生长、逆转生物年龄、联合用药或可治疗三阴乳腺癌、逆转认知障碍 、有望治疗部分自闭症 、改善肠道菌群 、改善多囊卵巢综合征、降低特定孕妇的流产、早产风险。

    然而，一款新的神药同时登上了两大顶级期刊《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》，也被《科学》杂志、福布斯等国外各大媒体报道，它就是制药巨头诺华公司的Canakinumab(卡纳单抗，商品名为Ilaris)。

     我们先来看一看让Canakinumab一举成名天下知的CANTOS研究。 CANTOS研究设计为随机、双盲、安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验，共入选来自39个国家的10,061例合并超敏C反应蛋白(hs-CRP)升高(>2 mg/L)的心肌梗死患者。 所有患者在标准药物治疗基础上，随机分为 4 组：安慰剂组、Canakinumab 50 mg、150 mg 或 300 mg 组，Canakinumab 经皮下注射，3 月/次，中位随访时间 3.7 年。 主要终点事件包括非致命性心肌梗死、非致命性中风或由心血管疾病引起的死亡，次要终点事件包括主要终点的任意一个或是需要住院治疗的心绞痛、全因死亡。研究结果显示，Canakinumab可以在降脂药物治疗基础上进一步降低心肌梗死患者不良心血管事件的发生，为动脉粥样硬化的炎症假说提供了直接证据，也为后续更多炎症靶向药物的开发提供了依据。 Canakinumab除了把“正事”干好了以外，更为惊喜的就是刚刚提到的一项“副作用”了——显著降低肺癌发生率和死亡率。 在这次的万人队列CANTOS研究中，受试者都没有既往癌症史，且C反应蛋白水平高，昭示他们的炎症明显，还有24%的志愿者保持着吸烟的习惯，47%的志愿者过去有吸烟史，这些都是肺癌中公认的高风险因素。可以说CANTOS中的患者同时也是一个条件颇为理想的肺癌研究队列，既然这么好的队列都送到眼前了，不进行一发癌症的研究岂不浪费了？ 研究人员均衡了每个试验组的吸烟人数，最终的结果没有让他们失望，使用Canakinumab的3个试验组所有癌症的发病率、发病风险和死亡率、死亡风险均较安慰剂组有下降，且用药剂量越大，下降程度越高，其中300mg组的癌症死亡率减少了69%，死亡风险仅为安慰剂组的49%! 如果单看肺癌一项的数据则颇为亮眼。相较于安慰剂组中肺癌占全部癌症发病的26%和死亡的47%，Canakinumab组则分别只有16%和34%。其效果因剂量而异，在每三个月使用300 mg剂量Canakinumab的患者中观察到肺癌的相对发生率降低了67%(HR 0.33，95% CI: 0.18-0.59)，肺癌死亡率降低了77%(HR 0.23，95% CI: 0.10-0.54)^[1]。

     凭实力跨界，为何不可？

     俗话说，不想当厨子的裁缝不是好司机，不想降低肺癌发生率的药也不是好的心血管药。如果要说“跨界”跨得好，实力也不能少。那么， Canakinumab绝对可以称得上一个极具潜力的选手了。 Canakinumab是一种人源化单克隆白细胞介素-1β(IL-1β)特异性抗体，对其他IL-1家族没有结合能力，IL-1?是一个重要的调节免疫系统的蛋白，活性过高可导致自身免疫紊乱，进一步可能导致动脉粥样硬化等心血管问题。 Canakinumab是一种靶向IL-1β的人源化单克隆抗体，那么为什么Canakinumab会对肺癌有“奇效”呢？ ▍炎症与肿瘤，剪不清理还乱

     长久以来，肿瘤和炎症之间的相互关系在科学研究中存在着一些争议。 早在19世纪中叶，德国病理学家Rudolf VirchoW就在肿瘤组织中观察到了浸润的白细胞，据此首次提出了炎症与肿瘤之间可能存在着某种联系的观点——认为肿瘤的起源与慢性炎症有关。然而，随着流行病学和分子生物学技术的发展，越来越多的研究表明炎症与肿瘤之间存在密切联系。各种炎症因素通过参与、改变微环境的形成影响肿瘤的发生与转移，以及肿瘤对于治疗的反应。

    

    Paul Ridker博士

     这无疑是对主流观点的一个挑战，毕竟大多数科学家都认为治疗的关键应该在于血管中过量堆积的脂类形成的斑块。既Libby博士之后，另一位心血管疾病专家Paul Ridker博士也认同了这个理论，并且他还发现他汀类药物(常用于降胆固醇预防心脏病)可以降低C反应蛋白(炎症标志物，在有炎症时急剧上升)的水平[6]，然而他们一直都没有直接的证据表明在不降低脂质水平的前提下，减少炎症可以降低心血管疾病的发生率，直到这个研究的出现。而现在已经是美国布里格姆妇女医院心血管疾病预防中心主任的Paul Ridker博士正是这两项研究的领导者。

     这项历时4年、涵盖10000人的大型III期临床研究CANTOS启动于2011年，志愿者有过心梗史，他们被随机分为4组，除了服用正常的他汀类药物外，接受每三个月一次的安慰剂、50 mg，150mg或300mg的Canakinumab治疗。

     在研究中，研究人员持续关注C反应蛋白的水平，并将患者再次出现非致命性心肌梗死、非致命性中风或由心血管疾病引起的死亡作为主要终点，次要终点包括主要终点的任意一个或是需要住院治疗的心绞痛。

    

     A：安慰剂和50mg Canakinumab主要终点发生率和风险比的比较

     B：安慰剂和150mg Canakinumab主要终点发生率和风险比的比较

     C ：安慰剂和300mg Canakinumab主要终点发生率和风险比的比较

     D： 安慰剂和150mg Canakinumab次要终点发生率和风险比的比较

     研究结果显示，50 mg、150mg和300mg剂量的Canakinumab治疗相对于安慰剂组来说，主要终点心血管事件的风险分别减少了7%、15%和14%，次要终点也分别减少了10%、17%和17%!我们再看C反应蛋白，相对于治疗开始前，三组分别降低了26%、37%和41%!此外，所有志愿者高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的水平没有减少，甘油三酯的水平还有了不太明显的上升。

     Ridker博士说：“即使是15%的减少依然是值得兴奋的，因为这是在现有标准治疗的基础上能达到的最好、最明显的效果了。我忍不住要掐自己一下来确定这是真的，因为这个结果我已经期待了30年了，现在我终于可以说‘如果你减轻了炎症，那么你就降低了心血管疾病的风险’。”[5]

     挪威奥斯陆大学的心脏病专家Terje Pedersen也表示，尽管他一直对这个炎症理论持反对态度，但是有了这个结果，他也不得不对研究者说一句“恭喜”[5]。

     至于可以减少肺癌的发生率和死亡率，那更是个“意外的惊喜”。首先我们都知道，癌症的发生发展和慢性炎症脱不了干系，而IL-1β的升高已经被证明和肿瘤的进展以及侵袭性密切相关[7]，因此，抑制IL-1β也是一种潜在的抗癌手段。

     在这次的万人队列中，志愿者都没有既往癌症史，且C反应蛋白水平高，昭示他们的炎症明显，还有24%的志愿者保持着吸烟的习惯，47%的志愿者过去有吸烟史，这些都是肺癌中公认的高风险因素。所以，可以说CANTOS中的患者同时也是一个条件颇为理想的肺癌研究队列，既然这么好的队列都送到眼前了，不进行一发癌症的研究岂不浪费了？

    慰剂(红)、50mg(蓝)、150mg(绿)和300mg(紫)Canakinumab的全部癌症死亡风险对比研究人员均衡了每个实验组的吸烟人数，最终的结果没有让他们失望，使用Canakinumab的3个实验组所有癌症的发病率、发病风险和死亡率、死亡风险均较安慰剂组有下降，且用药剂量越大，下降程度越高，其中300mg组的癌症死亡率减少了69%，死亡风险仅为安慰剂组的49%!而单看肺癌一项的数据也是颇为亮眼。相较于安慰剂组中肺癌占全部癌症发病的26%和死亡的47%，Canakinumab组则分别只有16%和34%，降幅明显。进一步分析显示，三个Canakinumab组的肺癌发病风险分别是安慰剂组的74%、61%和33%。

    

     慰剂(红)、50mg(蓝)、150mg(绿)和300mg(紫)Canakinumab的肺癌死亡风险对比

     死亡风险方面，300mg组的差异最为显著，仅为安慰剂组的23%，真是太厉害了!不过研究人员也指出，由于志愿者已属高危群体，且普遍年龄偏大(平均65岁)，因此对于年龄较小的新发肺癌预防等效果如何可能还需要进一步研究。

     这两项研究结果的公布对于诺华来说显然是个“重大利好”，诺华已经向FDA提交了Canakinumab用于治疗心脏病的上市申请，诺华全球药物开发总监兼首席医疗官Vas Narasimhan表示，患癌风险高的心血管疾病患者应该是他们主要的目标群体[8]。Canakinumab将有望改变未来肺癌的临床治疗格局。Canakinumab是否能够成为肺癌跨界明星？还要看CANOPY-1研究!

     近几年最神奇的意外之喜，莫过于针对心血管疾病的新型抗炎药物Canakinumab(卡那奴单抗，ACZ885 )在一项国际大规模多中心临床试验(CANTOS)中意外发现Canakinumab居然有个显著的“副作用”：可以大幅降低肺癌发生率和死亡率。 近期，《Cell》发表的一篇炎症与肿瘤的综述指出，炎症容易导致癌症的发展，并促进了所有阶段的肿瘤发生。癌细胞与周围的基质细胞和炎性细胞相互作用，形成肿瘤炎性微环境(TME)^[2]。

    

     炎症在进展、转移和生长中的促肿瘤作用

     ▍IL-1β介导肿瘤发生、发展和转移的多个阶段 IL-1β是第一个被发现的白细胞介素， 其DNA于1984年克隆成功。最初发现其主要功能是作为内生性致热源参与炎症反应。因此，IL-1β就是炎症因子的一种，且具有很强的生物活性。IL-1β不仅可以介导炎症反应，还可以诱导环氧化酶2(COX-2)、IL-6等炎症因子的表达，从而进一步激活基质细胞和免疫细胞产生更多的IL-1β参与炎症反应^[3]。 已经有研究证明，IL-1会参与化学诱导的小鼠纤维肉瘤的发展、进展^[4]，以及石棉诱导的间皮瘤的发展^[5]，或吸烟者中非小细胞肺癌的发展^[6]。而阻断IL-1已被证明能够延缓小鼠和人类的肿瘤进展^[7,8]。

    

     IL-1促肿瘤作用的示意图概述 Apte等人假设IL-1介导的突变活性氧(ROS)诱导促进了癌前病变的形成。通过对肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞的自分泌或旁分泌刺激，IL-1诱导血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)的表达^[9]。这些促血管生成的分子导致毛细血管的新形成，为肿瘤的生长提供一个更加可持续的微环境。 IL-1直接但也依赖于IL-1分泌的促炎细胞因子和趋化因子，如IL-8与骨髓源性抑制细胞(MDSC)的募集密切相关此外，最近的研究已经证明了IL-1信号在维持肿瘤相关巨噬细胞(TAM)免疫抑制能力方面的担任了重要角色。在CANTOS试验中，阻断IL-1可能削弱了这些未成熟细胞的募集，从而削弱了肿瘤的免疫逃逸机制，并使免疫系统更有效地清除了恶性前细胞或小的肿瘤。 如果指向另一种机制，最近发现在小鼠和人类乳腺癌和肺癌模型中IL-1依赖性IL-22表达的上调。也有研究证实肺癌患者和其他肺部疾病的灌洗液中存在IL-22 。沿着这些思路，有研究发现小鼠乳腺癌细胞在使用IL-1阻断剂后，肿瘤生长减少，同时IL-22表达减少，说明这两种细胞因子之间的密切联系^[7]。然而，IL-22在肺癌进展中的作用仍不明确，需要进一步研究。 总而言之，随着对 IL-1β的深入研究，未来将会对IL-1β在不同类型肿瘤中发挥的作用更加深入，并有可能为肿瘤治疗提供新的靶点。

     改变临床治疗，机会来了!

     我国是肺癌大国，治疗手段从手术、放化疗等传统治疗手段到靶向、免疫等新兴疗法，每一次的进步和转变对患者来说都是巨大的“福音”。在没有发现驱动基因突变以前，我们也无法想象靶向治疗能够显著提高患者的生存获益。而早在一个多世纪前，美国骨科医生William Coley用酿脓链球菌感染癌症患者的肿瘤组织，被认为是肿瘤免疫治疗理念的雏形，直到2013年肿瘤免疫治疗才被《Science》杂志评为年度最重要的科学突破。 谁能否定IL-1β不会成为肿瘤治疗史上又一重要转折点呢？CANTOS 研究过程中的“无心插柳”给了我们进行下一个阶段研究的契机，并且我们有足够的理由相信 Canakinumab可以在肺癌患者中发挥作用。 目前，这个机会来了。一项 Canakinumab (ACZ885)对比安慰剂辅助治疗完全切除的NSCLC的有效性安全性的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究正在进行患者招募中。 本试验的适应证是辅助治疗完全切除(R0)的、AJCC/UICC v.8 II-IIIA期和IIIB期(T>5cm N2)的非小细胞肺癌(NSCLC)。 研究在局部晚期或转移性NSCLC的受试者中评估在4个周期的Canakinumab vs. 安慰剂联合帕博利珠单抗及以含铂化疗之后，在总疗效达到疾病稳定或更佳结果的受试者中继续给予维持治疗的疗效和安全性。在随机、对照部分之前将有一个安全性导入部分，其中将确认使用Canakinumab联合帕博利珠单抗及以铂类为基础的双联化疗的推荐剂量。 医学的进步让我们有了很多的治疗选择，肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物，为患者带来更长的生存获益。 不得不说，我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展的医疗科技不断给人类带来了新的惊喜。Canakinumab目前所展现出极具潜力的抗癌效应，相信又是未来的一大惊喜和转折……CANOPY-1研究目前在中国多个中心正在入组NSCLC晚期一线患者(信息来自国家药品监督管理局“药物临床试验登记与公示平台”)★ 参与单位如下表

    

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     参考文献

     [1] Ridker,PM, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients withatherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blindplacebo-controlled trial. The Lancet. 2017;S0140-6736(17)32247-X.

     [2] Greten FR, Grivennikov SI. Inflammation and Cancer: Triggers, Mechanisms, and Consequences. Immunity. 2019 Jul 16;51(1):27-41.

     [3] Apte R N, Voronov E. Interleukin-1——a major pleiotropic cytokine in tumor-host interactions. Semin Cancer Biol, 2002, 12:277-290.

     [4] Krelin Y, et al. Interleukin-1β– Driven Inflammation Promotes the Development and Invasiveness of Chemical Carcinogen–Induced Tumors. Cancer Research 2007;67:1062.

     [5] Kadariya Y, Menges CW, Talarchek J, et al. InflammationRelated IL1β/IL1R Signaling Promotes the Development of Asbestos-Induced Malignant Mesothelioma. Cancer Prev Res (Phila) 2016;9:406-14.

     [6] O’Callaghan DS, O’Donnell D, O’Connell F, et al. The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Non-small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2010;5:2024-36.

     [7] Voigt C, May P, Gottschlich A, et al. Cancer cells induce interleukin-22 production from memory CD4(+) T cells via interleukin-1 to promote tumor growth. Proc Natl Acad Sci U S A 2017;114:12994-9.

     [8] Holen I, Lefley DV, Francis SE, et al. IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo. Oncotarget 2016;7:75571-84.

     [9] Apte RN, Dotan S, Elkabets M, et al. The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions. Cancer Metastasis Rev 2006;25:387-408.

     [10] Mantovani A, Barajon I, Garlanda C. IL-1 and IL-1 regulatory pathways in cancer progression and therapy. Immunol Rev 2018;281:57-61.

    源网页  http://weixin.100md.com
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