Nature | 子女身高不如父母？迄今最大规模身高图谱揭开人类身高遗传的奥秘
2022/10/18 15:30:00 千人智库

     iNature

     自2007年以来，全基因组关联研究 (genome-wide association studies, GWASs) 已经确定了数千种常见SNP与身高之间的关联，主要使用的研究对象是欧洲血统的人。迄今为止发表的关于成人身高的最大GWAS集中在共同的变化上，报告了712个位点上多达3290个独立的关联，样本量达70万人。

     成年人的身高是高度遗传的，而且容易测量，比其他任何人类表现型提供了更多的共同遗传关联。此外，大量的基因与骨骼生长障碍有关，这些基因在正常高度范围内的GWASs所定位的位点中富集。这些特征使身高成为一个有吸引力的模型特征，用于评估共同遗传变异在定义多基因人类表现型的遗传和生物结构方面的作用。据预测，常见的单核苷酸多态性 (single-nucleotide polymorphisms, SNPs) 可以共同解释40% - 50%的人类身高表型变异，但确定特定的变异和相关区域需要巨大的样本量。

     2022年10月12日，来自昆士兰大学、波士顿儿童医院、伦敦玛丽女王大学的研究团队合作在Nature杂志在线发表题为“A saturated map of common genetic variants associated with human height”的研究论文，该研究使用来自540万不同祖先个体的全基因组关联研究的数据，表明12,111个与身高显著相关的独立SNP几乎占了所有基于SNP的常见遗传力。这些SNP聚集在7209个不重叠的基因组片段中，平均大小约为90 kb，覆盖约21%的基因组。这项研究提供了一个包含绝大多数常见身高相关变异的特定基因组区域的全面地图。尽管这张图谱对于欧洲血统的人口来说已经饱和，但还需要进一步研究才能在其他血统中达到同样的饱和度。

    

     全基因组关联研究 (genome-wide association studies, GWASs) 是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性(SNP)，通过使用基因分型方法来比较数大样本人群 DNA，从中筛选出与疾病相关的 SNPs，从而帮助科学家识别出与特征差异相关的遗传变异。随着常见变异的GWASs的可用样本量不断增加，考虑这些更大的样本是否可以“饱和”或几乎完全编录可以从GWASs中获得的信息变得很重要。完整性的问题可以有几种形式，包括预测的准确性与可归因于共同变异的遗传力的比较，以及不断增加的样本量是否继续提供关于优先基因和基因集的身份的额外信息。此外，由于大多数GWASs仍主要在欧洲血统的人群中进行，因此有必要在多血统背景下解决这些完整性问题。并且有研究提出，当样本量足够大时，实际上每一个基因和基因组区域都将受到GWASs的影响，而不是特定的基因子集和生物通路。该研究使用来自540万个体的数据，用于绘制与成人身高相关的常见遗传关系，并评估该图谱在变体、基因组区域和可能的因果基因和基因集方面的饱和度。研究人员通过识别显著的变异，检查整个基因组的信号密度，在对欧洲血统和其他血统个体的研究中进行样本外估计和预测分析，并将基因和基因集作为可能影响身高的中介。

    图1. 研究对象广泛的血统构成(图源自Nature )研究人员发现在整个基因组中，独立关联的密度是不同的，密度增加的区域是生物相关基因的富集区域。在样本外估计和预测中，12,111个SNPs占欧洲血统人群表型方差的40% (45%)，但在其他血统人群中仅占约10-20% (14-24%)。由此可以解释欧洲血统人群 40% 的身高差异，以及非欧洲血统人群 10%-20% 的身高差异。

    图2. 家族内和跨祖先多基因的分数的准确性(图源自Nature )不仅如此，研究发现效应大小、相关区域和基因优先排序在不同祖先之间是相似的，这表明预测精度的降低可能是由连锁不平衡和相关区域内等位基因频率的差异造成的。最后，该研究还表明相关的生物途径是可检测的，与需要的较小的样本量，以暗示因果基因和变异。总之，这项研究集中在欧洲血统的人群中，这组常见变异达到了预测精度的预测极限，并在很大程度上饱和了与身高相关的基因组区域和可能相关的广泛的基因集类别。未来的工作将需要将预测的准确性扩展到其他祖先的人群，以解释更罕见的遗传变异，并更明确地将相关区域与单个可能的因果基因和变异联系起来。

     原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05275-y文章来源：iNature(ID：Plant_ihuman)

    

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