「长寿神药」阵营再添一员，FDA 为何迟迟未批任何一款？
2020/9/4 18:42:21 偶尔治愈
「长寿神药」概念由来已久，但从传说中的秦始皇派人东渡求药到今天，依靠某种药物能否实现显著延寿，仍然没有实锤。
事实上，在科学研究的范畴以及在保健品市场中，已经有了多款(种)与延寿有关的药物或疗法，比如治疗糖尿病的药物二甲双胍，比如免疫抑制药物雷帕霉素，还有今年在资本市场大火的「神药」NMN，即一种名为 β-烟酰胺单核苷酸的物质。
2020 年 9 月 1 日，美国的《细胞》杂志(Cell)子刊《细胞代谢》(Cell Metabolism)发表了又一项「长寿药」研究，以小鼠实验验证了一款膳食补充剂的抗衰老效果，这款药物是 α-酮戊二酸盐( AKG )。该研究负责人是美国巴克衰老研究所研究员布莱恩·肯尼迪( Brian Kennedy )和戈登·利思高( Gordon Lithgow )。
研究发现，AKG 可以减少小鼠体弱和延长寿命，且能够减少发病。
美国巴克衰老研究所研究员布莱恩·肯尼迪(Brian Kennedy)实验室首页截图。人物为肯尼迪本人。
图源：网站截图
布莱恩·肯尼迪的看法是，在多种动物模型中的研究表明，导致衰老的过程在物种之间是保守的，那么对这些常见途径的研究将有助于开发出延缓衰老的疗法。
然而，「长寿神药」的人体试验为何迟迟不见成果？为何未见美国食品药品监督管理局( FDA ) 为其背书？「长寿神药」又有怎样的未来？
AKG 为何物
AKG 其实是一款健身爱好者用来增肌的膳食补充剂，也用于治疗骨质疏松症和肾病。
AKG 在人体中天然存在，是人体细胞利用食物产生能量的代谢循环的一部分，是三羧酸循环(关键的代谢途径)中重要的中间产物。随着年龄的增长，人血浆中 AKG 的水平可能下降很多。科学家预测，补充 AKG 可将其恢复到动物年轻时的水平。
2014 年，科学家发现，AKG 可以延长一种模式生物秀丽隐杆线虫 50% 以上的寿命。随后的研究也发现其可延长果蝇的寿命。
巴克衰老研究所此次研究以小鼠为研究对象，这是针对哺乳动物的研究。他们给一组 18 个月大的小鼠(相当于人的 55 岁)服用相当于每天食物 2% 的 AKG ，直到其死亡，或者持续 21 个月。
进食α-酮戊二酸的雌性小鼠(左)与对照小鼠。
图源：《细胞代谢》
研究发现，雌性小鼠表现更好，皮毛色泽、步态与驼背都得到改善，立毛改善也很明显，这是一种立毛肌收缩的应激反应。同样，雄性小鼠的肌肉质量、步态和握力都有改善，驼背更少了，肿瘤也变少，眼部健康也有所改善。
研究人员发现，摄入 AKG 的雌性小鼠产生了更高水平的抑制炎症的分子。要知道，慢性炎症会激发许多老年疾病，比如癌症、心脏病、关节炎和痴呆。
科学家认为，从机制上看，代谢和衰老紧密相连，代谢中间产物 AKG 抑制了慢性炎症，从而减少体弱和延长寿命。
学术界还有看法称，AKG 是一种通过饥饿介导寿命延长的关键代谢调节物。这也表明了寿命与饮食限制之间新的分子联系。事实上，很多学者发现，低卡路里饮食有助于延寿。
「神药」种种
除了 AKG ，入围「长寿神药」的选手们还有不少。
首先是近期搅动资本市场的 NMN，其全称为烟酰胺单核苷酸，其实它是人体生命活动关键物质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体物质。已有研究发现，在动物模型中提高 NAD+ 水平，可以延缓衰老和神经退行性疾病的进程。只是 NAD+ 无法通过细胞膜进入细胞，需要通过补充 NMN 来提升 NAD+ 水平。
哈佛大学医学院大卫·辛克莱尔 ( David Sinclair) 是 NMN 的主要支持者，他主持相关的小鼠研究显示，发现可以改善动物健康状况，并延长寿命。
此外，他每天都会服用 NMN，据其所述，他的静息心率、肺活量、低密度脂蛋白胆固醇以及血压如同 20 多岁的年轻人。据报道，某款 NMN 一瓶售价 1699 元，每瓶含 60 粒胶囊。按照说明书，成人建议每天服用 2 粒，一瓶正是一个月的用量。
白藜芦醇，红葡萄酒中的一种成分，被认为具有潜在的抗衰老特性。其主要支持者同样是大卫·辛克莱尔。2004 年，他创办了一家公司来测试白藜芦醇。这家公司于 2008 年被葛兰素史克公司以 7.2 亿美元收购，然而到 2010 年，葛兰素史克发现白藜芦醇的副作用导致效果不佳。
雷帕霉素，一种用于肾移植的免疫抑制剂。2019 年，美国德雷克塞尔大学医学院的科学家发现，在持续涂用雷帕霉素 8 个月后，受试者手部皮肤表面更光滑了，松弛减少，肤色也更均匀，色素沉着减少。此外，小鼠研究表明，雷帕霉素可以延缓衰老并预防年龄有关的疾病，如心脏疾病和认知障碍。
还有治疗糖尿病的药物二甲双胍。近些年硅谷正在流行一种新的「健康」风潮，即通过口服二甲双胍来追求延寿。
有研究显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌等癌症风险降低相关，小鼠实验也证明这种药物可延长小鼠寿命。其支持者包括阿尔伯特·爱因斯坦医学院教授尼尔·巴兹莱(Nir Barzilai)。便宜是二甲双胍的最大优势，与 NMN 相比，二甲双胍服用成本每个月 5 美元到 25 美元，约合人民币 34 元到 171 元。
图源：站酷海洛
梅奥诊所开发的 Senolytics(抗衰老类药物) 被《麻省理工科技评论》列为 2020 年「全球十大突破性技术」的「抗衰老药物」。这是一种包括靶向抗癌药达沙替尼和天然黄酮类化合物槲皮素的组合药物。
相关研究发现，连续 3 周用药可改善特发性肺纤维化老年人的活动能力。与其它延寿药物的不同在于，Senolytics 是通过杀死已经衰老的细胞、清除衰老细胞所分泌的有害因子而实现抗衰老的。
还有一家名为 Alkahest 的生物技术公司在尝试血液疗法。该公司认为，向患者注射年轻人血液中的某些成分，有望阻止轻度和中度阿尔茨海默病患者的认知和功能性能力下降。
事实上，服药容易带来安全问题。如二甲双胍会引发如腹泻、呕吐和胀气，以及维生素 B12 缺乏症。雷帕霉素会抑制免疫系统，并可能促进糖尿病的发生。
必须指出的是，衰老是人类个体的发育机制决定的必然结果，另一个角度看，细胞衰老是一种自然的肿瘤抑制机制，它能稳定地阻止受损或癌前细胞的增殖。对于 NMN ，就有研究发现，补充 NMN 有可能会刺激肿瘤细胞生长。
《科学》杂志(Science)引述华盛顿大学生物学家马特·凯伯莱恩(Matt Kaeberlein)看法指出，与雷帕霉素等抗衰老化合物相比，AKG 对寿命和健康的影响较小， AKG 是人体中天然存在的化合物，相比雷帕霉素，这会让人放心很多。
不过据《科学》杂志报道，进食 AKG 组小鼠在心脏功能或跑步机耐力测试中表现并不好。
美国国立卫生研究院国家老龄化研究所衰老生物学部门主任菲利佩·谢拉(Felipe Sierra)的看法很坚决，「我不会尝试任何这些方法。为什么不呢？因为我不是老鼠。」
被拦下的试验
最多推进到小鼠实验阶段，而缺乏人体试验证据。这是这些「长寿神药」无法进一步推进的拦路虎。
《细胞代谢》论文第三作者、巴克衰老研究所廖晨喻(Chen-Yu Liao)博士告诉「偶尔治愈」，到目前为止，还没有一种此类干预措施被证明可以延长人类的寿命。
更大的障碍在于美国 FDA 的监管。其纠结在于，其一，衰老不是一种疾病。其二，如何证明某种药物对抗衰老或延寿有效？
图源：站酷海洛
思路迪医药首席执行官龚兆龙告诉「偶尔治愈」，延寿药物有关的动物研究有很多，但在人体试验中却很难进行，因为其临床试验终点是寿命延长，随机对照研究很难进行。龚兆龙曾经长期担任美国 FDA 新药审评员。
药智网联合创始人李天泉也不支持这些药物的人体试验。他表示，「长寿药」是一个伪命题，或者是一个不规范的说法。因为药物是用来治病或预防某种疾病的，而不是治疗或预防一种生物自然进程，那么所谓长寿药不符合药物的定义，「 FDA 以前没批，以后也不会批」。
李天泉称，寿命是一个综合因素导致的结果，其实一些药物，如降压药对于高血压患者实质上是延寿了，只是不被称作长寿药而已。
原北京协和医学院教授王晨光的看法则是，这些「长寿神药」可能会让人轻视常规身体检查，忽视某些症状和体征，失去一些疾病早诊早治的机会；昂贵的「长寿神药」还可能挤占原本应该用于医疗保健或治疗的资金，从而错失患病时正规治疗的机会。
「长寿神药」的未来
作为 AKG 和雷帕霉素的研究者，廖晨喻的看法是，大多数延寿的干预措施都集中在了几种常见的途径/机制上，那么认识这些衰老机制可能是设计抗衰老更具体化合物的关键。
巴克衰老研究所研究员布莱恩·肯尼迪计划在人类志愿者身上测试 AKG 。他希望通过观察年龄在 45 到 65 岁之间的参与者，测试 AKG 能否改善与衰老相关的生物标记，如炎症、动脉硬化以及一种与衰老相关的 DNA 化学特征。
龚兆龙认为，即使采用某些替代指标来进行人体试验，也需要建立跟最终临床试验终点的关联，这需要巨大的数据库来验证。
《科学》杂志引述前任美国抗衰老协会主席、美国北达科他州大学衰老研究者豪利·布朗伯格(Holly Brown-Borg)看法称，AKG 应该进一步开发，「最重要的是，它的安全性非常好」。
布莱恩·肯尼迪目前担任了的庞塞德利昂健康公司(Ponce de Leon Health)的首席科学家，他们正在印第安纳大学进行 AKG 的人体研究。
这家公司已经在销售一种名为 Rejuvant 的 AKG 配方产品，称其可以「延缓衰老过程」。布莱恩·肯尼迪说，「我们对网站上现有数据和尚未得到的数据均坦率承认。」
值得注意的是，研究人员来开发此类产品容易引来诟病。大卫·辛克莱尔是美国 NMN 主要销售商 Elysium Health 的许可专利发明人之一，这种身份和他的推广间，存在重大利益冲突。
图源：站酷海洛
李天泉对长寿有自己的看法。他说，长寿和抗衰老其实是有一些规律可循的，但不是靠长寿药，而是依靠其它，比如说愉快的心情、合理的饮食与锻炼，以及对疾病的控制。
廖晨喻持类似看法，在完成更多临床研究之前，「我个人的选择是减少食物摄入并进行锻炼」，「我会尽量避免用药(因为有副作用)」。他本人就在研究饮食限制与延寿的关系。
他认为，与在动物模型中进食药物相比，低卡路里饮食是迄今为止动物模型中延长生命和延长人类健康的最有效、最无创的干预措施，「我只有在真正饿的时候才进食，并尽量不要吃太多」。
撰文：孙滔
监制：于陆
封面图源：站酷海洛
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