我国每年新增三四万肿瘤患儿，何时能不依赖成人抗癌药？
2022/3/17 偶尔治愈
3 月 5 日，李克强总理在政府工作报告中指出，「要逐步提高癌症等疾病的防治服务保障水平」。今年两会，不少代表委员也关注到恶性肿瘤治疗话题。
在我国，每年约有 3~4 万名儿童确诊恶性肿瘤。2000 年~2010 年间，我国儿童肿瘤的发病率以每年 2.8% 的速度递增。恶性肿瘤已经成为造成儿童死亡的第二大死因。
近年来，国内抗肿瘤药物的研发进入快车道，但儿童抗肿瘤药物却几乎处于空白。肿瘤患儿超适应证用药的现象普遍，一些儿童多发或儿童特有的肿瘤，更是缺乏安全有效的治疗手段。
潜在市场小、临床试验困难等因素，造成了肿瘤患儿的「少药」困局。不过，一些积极的改变正在发生。
服用成人药物的癌童
电子秤、空心胶囊和药物在桌面上一一摆好，清洁双手，戴上口罩，准备工作完成。接着，将一颗 250 毫克的药物旋开，倒一半粉末进空心胶囊，再用电子秤确认两颗胶囊的重量……
两年多来，上海的年轻妈妈陈欣每个周末都会把这套动作重复几遍。她的儿子来来患有 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤，需要每天服用一种叫克唑替尼的靶向药物。该药没有儿童剂型，医生摸索出适合来来的剂量后，陈欣承担起了分药的工作。
来来今年 7 岁了，已经与淋巴瘤共存了 4 年。他曾在上海、北京两地接受了累计 8 个疗程的化疗，扛过了各种各样的副反应：「呕吐、头晕、浑身神经疼痛，每次打完药，第二天一定高烧不退，用什么退烧药都没用。」
一度，他双臂的静脉已经难以下针。陈欣记得，后期能明显感觉到来来的抗拒：「医生要先推一些生理盐水，再推化疗药物。推生理盐水的时候，他心里已经有反应了，总和我说，感觉药物有股怪味道。」
化疗结束后的第二个月，来来的血液里检出了融合基因的残留。咨询医生后，陈欣一家决定在用药方案中加入克唑替尼。
陈欣每周都要为儿子分药。
图源：受访者提供
在 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤的患儿中，来来是较早尝试靶向药物的。
实际上，克唑替尼 9 年前就在国内获批上市，说明书上写着，它被用于治疗另一种疾病——非小细胞型肺癌。由于其作用靶点为 ALK，后来也在来来同瘤种的患儿中开展了临床试验，显示了很高的反应率，并被写入《儿童 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤诊疗规范》。
但时至今日，该药尚未在国内获批 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤的适应证。这意味着，来来和他的病友们服用该药，属于超适应证用药。
在儿童抗肿瘤治疗的过程中，超适应证用药的现象颇为普遍。
首都医科大学附属北京儿童医院的药学部主任王晓玲给出了两个颇具代表性的例证：占儿童白血病七成以上的急性淋巴细胞白血病，其常用抗肿瘤药物共包含 27 种活性成分，其中 11 种属于超适应证；而在儿童实体肿瘤中比例较高的神经母细胞瘤，主要涉及 7 种细胞毒药物，除顺铂(注：一种常用的化疗药物)在去年 9 月完成增补外，其余尚无明确的神经母细胞瘤儿童用药信息。
这种现象的背后，是肿瘤患儿「少药」的现实。
近年来，国内抗肿瘤药物的研发进入快车道。2016 年~2020 年，药监局药品审评中心(CDE)批准了 52 种新的抗肿瘤药物，其中 14 种是在国内研发成功的。
然而，儿童抗肿瘤药物却几乎处于空白。2017 年~2021 年初，仅尼洛替尼胶囊通过适应证外推，从部分慢性髓系白血病的「成人患者」扩展至「成人患者及 2 岁以上的儿童患者」。
卫健委发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021 年版)》中，共列举了 77 种药物，其中仅有 4 种提到可以用于特定瘤种的儿童，且有两种在国内并未获批儿童肿瘤的适应证，需要在充分沟通的情况下，参考其他国家批准的用法。
白血病患儿在接受治疗
图源：视觉中国
并非所有患儿都能像来来一样，从成人抗肿瘤药物中获益。
2018 年，《Nature》上发表了两篇背靠背的论文，均揭示了儿童肿瘤的突变与成人肿瘤有明显差异。其中一项研究分析了 24 种儿童肿瘤的 961 例样本，所发现的驱动基因中，仅有 30% 既往在成人肿瘤中被报道过；另一项研究涉及 6 个瘤种的 1699 例样本，未在成人肿瘤中报道过的驱动基因占 45%。
从病理组织学看，儿童肿瘤以间叶组织(注：胚胎期的结缔组织)来源为主，如神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤等，间叶组织并不直接接触外界环境，肿瘤更多是机体内环境的反映；而成人肿瘤以上皮组织来源为主，如肺癌、胃癌、直肠癌等，主要与外界环境的作用有关。
由于疾病谱的不同，一些儿童多发或儿童特有的肿瘤，更是缺乏安全有效的治疗手段。
因此，研发适用于儿童肿瘤的新药，有其必要性和紧迫性。
鲜有问津的市场
儿童肿瘤的发病率低，是药物缺乏的主要原因。
根据《中国罕见病定义研究报告 2021》，新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数小于 14 万的疾病被列入罕见病。按照这样的定义，所有的儿童肿瘤均属于罕见病。
这就意味着，儿童抗肿瘤药物的市场小、收益少。但前期投入并不比成人药物小，甚至更大。因此，无论是研发还是引进，对药企而言都缺乏动力。
浙江大学医学院附属儿童医院肿瘤外科的主任医师王金湖有过倍感遗憾的经历：「有一个药，前期大家有近一年时间的努力，临床试验方案很完整地做了，药企的研发部门也投入了很多，也是很真心诚意地做这个项目。但最后这个药在公司层面被否掉了，决定不在儿童中扩展适应证。」
尽管遗憾，王金湖也很理解这样的决定：「药企不是慈善机构，它赔钱了，也无法养活做研发的科学家。」
以治疗神经母细胞瘤的特效药物 GD2 抗体为例，可以窥见儿童抗肿瘤药物所遭受的市场冷遇。该病被称为「儿童癌症之王」，恶性程度高，发病率是每 100 万个儿童中出现 10.54 例。
1991 年，华人科学家陈铃津在加州大学圣地亚哥分校领导开展了 GD2 嵌合抗体的一期试验。虽然早期临床试验的结果不错，但由于神经母细胞瘤的发病率低，参与研究的药企都退出了，甚至找不到一家愿意生产试验用药的药企。
直到 1996 年，她带上所有资料到美国国家癌症研究所求助，最终获得支持，才得以继续三期试验。
2015 年，首款 GD2 抗体药物在美国上市。两年后，欧盟批准了 EUSA Pharma 研发的另一款药物。
对于高危、复发、难治的孩子而言，该药几乎是唯一的救命稻草。此后，国内有患者组织一直呼吁引进 GD2 抗体，但少有药企感兴趣。一些有经济条件的家庭往往会带孩子去欧美用药，各种费用加起来要两三百万元，许多家庭难以承担。
2020 年 1 月，创新药企百济神州宣布将一款 GD2 抗体引进国内。其大中华区首席商务官殷敏告诉「偶尔治愈」，在引进该药时，他们内部有过很多讨论，「神经母细胞瘤是一种罕见肿瘤，产品的盈利空间有限」。但董事会和管理层都觉得，这是可以帮助到孩子、甚至带来治愈可能性的选择，出于社会责任的角度，最终决定引进。
这也是国内近 5 年来，在儿童肿瘤领域少有的获批上市的新药之一。
一位神经母细胞瘤患儿。
图源：视觉中国
不单单是新药上市会受到影响，一些老药的维系也会出现问题。
在服用靶向药物前，来来也曾遇到用药困境。其化疗方案中需要用到的长春花碱，境内已停产多年。
这种药物曾被用于治疗淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌及单核细胞白血病也有效。在某些瘤种的治疗中，它已被更适合的药物所替代，但对于来来所患的 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤，它依然是必不可少的。诊疗规范中也明确标注，「因长春新碱、 长春地辛无法替代长春花碱的作用，并不建议替换」。而且，还需要用它进行两年的维持治疗。
因此，家长们只能设法从境外购买。这种药物的常见剂型是水针剂，运输过程中需要严格的温度控制，如果途中出现波折，冰袋化掉，「药效是什么情况，谁都不知道」。
王金湖向「偶尔治愈」列举了一些与长春花碱有着相似命运的化疗药物，比如治疗神经母细胞瘤、肾母细胞瘤的更生霉素，2015 年曾因断供的报道短暂进入大众视野，还有平阳霉素、博来霉素以及婴幼儿血管瘤的一线用药普萘洛尔等，也有过各地难觅库存、医生和家长公开求药的记载。
「这些药物中，目前除了普萘洛尔的市场供应是正常的，其他仍是无法完全保障的状态。有些是按地区配量供应，多数地区可能还是拿不到。」
王金湖介绍，这些药物有两个共同点：一是在成人肿瘤的治疗中，它们的地位已经不像在儿童肿瘤那样举足轻重了，因此在制定药物目录时易被忽略；二是价格特别便宜，「100 颗药总共一块多钱，可以用 3 个月」，对于药企而言，存在着如何来维持生产线的问题。
陈欣没有想过推动国内的药企生产长春花碱，尽管儿子来来所在的患儿群体，可能是最需要这种药物的。「以前我接触过医药投资的事情，知道一条水针剂的生产线可能要上千万的投资，还要重新申报工艺，我觉得这件事太遥远了。」
临床试验的困境
「少药」困局的破解，需要更积极地开展儿童肿瘤相关的研究。然而，目前国内儿童抗肿瘤药物临床试验的开展情况不甚理想。
截至 2022 年 2 月 25 日，在药物临床试验登记与信息公示平台以「儿童」为关键字检索，与肿瘤适应证相关的仅 8 项，且有 5 项是在成人健康志愿者中开展的药代动力学研究。一个可供参考的数据是，用“肺癌”进行检索，有 661 个结果。
在 Clinicaltrials. Gov 网站，以「pediatric cancer(儿童肿瘤)」为关键字检索，共登记 725 项临床试验，其中中国大陆 15 项、中国香港 5 项、中国台湾 9 项。梳理中国大陆的 15 项试验，仅 3 项与新型抗肿瘤药物有关，其中之一还是撤回状态。
在药物临床试验登记与信息公示平台以「儿童」为关键字检索，与肿瘤适应证相关的仅 8 项。
图源：药物临床试验登记与信息公示平台http://www.chinadrugtrials.org.cn/
相比于成人，儿童肿瘤的研究具有更多困难。
首先是获取科研资金的困境。王金湖介绍，以国家自然科学基金为代表的多项基金，在申请时并没有单独的儿童肿瘤方向，也就是说，不论成人肿瘤还是儿童肿瘤，都会进入到同一评审通道。
儿童肿瘤的研究项目想要在 PK 中胜出，难度很大。由于发病率低，其数据积累量自然是少于成人肿瘤的，专业的研究人员也更少。而且，评审专家多数都是成人肿瘤领域的，在自己熟悉的领域，更有把握去评判项目的优劣。「对于儿童肿瘤，可能有些人并不非常了解，更难意识到研究的意义所在。」
去年，王金湖的团队申请了一项关于神经母细胞瘤的省级重点科研项目，就有评委质疑，神经母细胞瘤每年几千个病人，投入的意义到底有多大？「有时这么一犹豫，可能就把票投给了另一个项目。」
其次，儿童临床试验的药物评价不能选择健康志愿者或采用单独安慰剂对照，且受试者处在生长发育期，方案设计困难，伦理审查也更为严格。
儿童临床试验的设计要尽可能遵循「样本量最小、标本最少、痛苦最小」的原则，伦理委员会将根据这一原则，对方案进行细致的考察。
药物是否会对生长发育产生影响？这是常见的讨论点之一。王晓玲介绍，过往有过不少报道，儿童使用抗肿瘤药物后损伤听力、心肺功能，也有患二次癌症的。「还有年龄亚群的细分，不同阶段各器官的发育情况不同，比如到了 8 岁，牙就没事了。」个中考量，至少比成人复杂。
采血点也常经历几番推敲，「为什么要采 3 次，两次能不能解决？每次采两毫升，能不能再少些？剩余血能不能用？」
护士在给白血病患儿打针。
图源：视觉中国
研究启动后，还要面临招募患儿的问题。罕见病的临床试验都会经历较长的招募期，这是各国普遍存在的困境。例如，一项国际多中心的NTRK抑制剂的临床研究，2015 年启动至今，全球的入组例数仅在百例左右。
剂型的影响，也可能为受试者的招募带来困难，这是成人肿瘤试验中并不存在的问题。王金湖以他参与过的一项试验为例，该药物的成分会灼伤食道黏膜，因此必须让它直接进到胃里，只能是胶囊剂。如果是一两岁的孩子，是没有办法吞咽胶囊的。
「本来只有这么些病人，因为年龄的因素又去掉一部分，某种程度上也增加了招募的难度。我们也是想办法，通过管饲或其他方式，最终让问题得到了比较圆满的解决。」
「偶尔治愈」接触的多位专家认为，儿童肿瘤研究的受试者招募是逐渐向好的。一是家长们的信息获取能力越来越强，对临床试验的认知度和接受度也在提升。二是国内治疗儿童肿瘤能力较高的医疗机构偏少，患者相对集中。对于这些中心而言，招募患者是有一定优势的。比如，神经母细胞瘤的发病率不足万分之一，但北儿、浙儿等中心每年收治的新发患儿都能达到 200 例左右。
此外，儿童的依从性、监护人的意愿等，都可能为儿童抗肿瘤药物的临床试验带来更多的不确定性。
改变的开始
王晓玲记得自己第一次参与的儿童抗肿瘤药物的临床试验，研究氯法拉滨用于难治、复发的急性淋巴细胞白血病。
那是 2010 年，儿童用药研发相关的指导原则尚未出台。「当时我们需要了解不同年龄段孩子的药代动力学的东西，没有指导原则参考。伦理也不敢批，最终批的是 12 岁以上，接近成人了。」
此后 10 年间，药监局药品审评中心(CDE)牵头制定并发布了 8 项儿童用药研发相关的指导原则，涉及药代动力学、临床试验，成人用药数据外推等，王晓玲也参与其中。这些原则使得研发工作得以更科学地推进。
近几年，我国出台了一些对儿童抗肿瘤药物利好的政策。
2019 年，卫健委等五部门印发了《关于开展儿童血液病、恶性肿瘤医疗救治及保障管理工作的通知》，其中专门提到「加强药品供应保障」，具体包括鼓励新药以及临床急需药物的研发生产、加快境外已上市新药在境内审批上市、对符合条件的药物实施优先审评审批等。
去年 11 月 20 日，CDE 发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，也提及儿童人群迫切的治疗需求，「因此鼓励申请人积极研发儿童抗肿瘤药物」。
从百济神州引进 GD2 抗体药物的过程，可以窥见这些政策所带来的变化。
百济神州与 EUSA Pharma 的合作是在 2020 年 1 月宣布的，当时疫情已逐步在全球蔓延，那些花费高价去国外治疗的患儿，路径也被切断。神经母细胞瘤的进展很快，如何让孩子早些用上救命药，成为亟待解决的问题。
在准备申请材料的同时，他们也尝试借助海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的「先行先试」政策，尽快帮助一部分患儿。经由国家相关政策及规定批准，2020 年 11 月，该药落地博鳌。截至国内正式获批时，通过这一绿色通道政策，有 37 位患儿获益。
另一方面，由于该药已于 2018 年被列入首批《临床急需境外新药名单》，得到了优先审评审批的资格，在递交上市申请后不到一年就成功获批。
2020年，博鳌乐城，神经母细胞瘤患儿借助「先行先试」政策使用GD2抗体药物。
图源：乐城先行区管理局发布
王金湖也观察到了一个积极的现象——「近半年来，有些申请成人适应证的抗肿瘤药物在向 CDE 申报数据时，CDE 会在交流函上加一个批注，要求他们适当关注儿童肿瘤的适应证。」
多位受访者表示，目前这些政策对药企的直接鼓励相对有限，它更像是一种方向性的指引，表明国家正在加强对儿童肿瘤的关注。「药企研发儿童肿瘤的新药，如何能够提高效率、降低成本和时间，还没有特别明确的路径，需要我们一起努力摸索。」殷敏说道。
「药找到了孩子，孩子也找到了药」
曾经，在药物研发方面颇为领先的美国，也经历了儿童抗肿瘤药物的匮乏期。从 2017 年往前数二三十年，仅有 4 种针对儿童肿瘤的药物在美国获批。
2003 年，美国通过了《儿童研究平等法案》(Pediatric Research Equity Act, PREA)，要求在药物上市之前，提交儿童适应证的研究。
然而，这项法案并未促成新的儿童抗肿瘤药物的出现。原因之一是，如果该药针对的是成人中常见、但儿童几乎不会患上的瘤种，则无需进行儿科研究，因此，前列腺癌、乳腺癌等瘤种的药物免除了在儿童身上的测试。此外，影响人数在 20 万以下的孤儿药，不受 PERA 的限制。
2007 年~2017 年间，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了 78 种新型成人抗肿瘤药物，无一完成了对儿科肿瘤是否有效的研究。
直到 2017 年，《加速儿童治疗及平等法案》(Research to Accelerate Cures and Equity for Children Act)出台，该法案要求，如果某个成人抗肿瘤药物的靶点与儿童肿瘤相关时，药企必须完成该药在儿童人群的评估，才能获批上市。
境况发生了明显的改善。2018 年 1 月~2021 年 2 月，FDA 批准了 17 种涉及儿童人群的抗肿瘤药物的 24 项申请，其中加速批准 8 项。
此外，美国、欧盟还通过延长专利保护期的方式，激励药企研发儿童用药。这些经验，或许可以提供一些参考。
一位伯基特淋巴瘤患儿在病房等待治疗。
图源：视觉中国
谈话的最后，王金湖分享了一个故事。
两三年前，他接诊了一位患软组织肉瘤的男孩。此前，男孩已辗转多地，尝试过好几种化疗方案，效果都不好，甚至一度放弃治疗。
这名患儿的情况颇为棘手：瘤体非常大，血供极其丰富，又有椎管内的侵犯，手术时发生神经损伤的概率很大。王金湖没有信心单纯通过手术解决问题。
「我们讨论后决定，把当时威胁最大的病灶，也就是椎管内压迫脊髓的这部分先切除掉，保护脊髓的功能，不然孩子可能会瘫痪。之后用切除出来的样本去做了病理检测和基因检测。」
幸运的是，医生们最终发现了样本中含有 NTRK 融合基因。
曾经，对于无法接受化疗或耐药的软组织肉瘤患儿，治愈机会十分渺茫。研究者们花费多年，发现这些肿瘤一部分是由 TRK 基因突变导致的，后来，相应的靶向药物问世。
当时，国内刚刚启动了该药的临床试验。男孩成为了受试者，用药两个月，原本直径十多厘米的瘤体明显缩小。「那时，我们可以很从容地把肿瘤和神经分开、切除干净了。」男孩的预后很好，至今健康。
王金湖把这个故事描述为，「药找到了孩子，孩子也找到了药」。
男孩病愈的两年来，逆转了他命运的靶向药物积累了更多的受试者。或许今年，这种药物就会在国内上市了。
本文经 浙江大学医学院附属儿童医院 章培良 审核
(张璐瑶对本文亦有贡献。为保护个人隐私，文中陈欣、来来为化名。)
撰文：陈怡含
监制：李晨
首图来源：视觉中国
参考文献
1. 唐玲，高柳村，马晓莉等：《儿童抗肿瘤药物研发现状与思考》，《中国临床药理学杂志》，2021年第37卷第10期
2. 和龙，刘新琦，王玲等：《中国儿童抗肿瘤药物临床试验的伦理问题探讨及实践》，《中国医学伦理学》，2020年第33卷第2期
3. 国家卫生健康委：《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》，2021年12月
4. 国家药品监督管理局药品审评中心：《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，2021年11月
5. 国家药品监督管理局药品审评中心：《儿科人群药物临床试验技术指导原则》，2016年3月
6. 王天有，孙晓非，张永红等：《儿童 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤诊疗规范(2019年版)》
7. Zheng R, Peng X, Zeng H, et al.. Incidence, Mortality and Survival of Childhood Cancer in China during 2000-2010 Period: A Population-based Study. Cancer Letters, 2015
8. Fink J.L.W. Will the RACE for Children Act lead to new treatments for pediatric cancer? Cancer, 2017
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